ジャーナルに掲載された最近の研究では 環境インターナショナル研究者らは、パーフルオロアルキル化合物およびポリフルオロアルキル化合物（PFAS）混合物が精子のメチロームおよび子孫の代謝器官（肝臓および脂肪）の転写変化に及ぼす影響を調査した。
PFAS などの内分泌かく乱化学物質 (EDC) の濃度上昇により、男性の生殖能力は世界的に低下しています。これらの環境汚染物質はホルモンシグナル伝達に影響を及ぼし、テストステロン レベルを低下させ、エストラジオール レベルを高めます。人間の血液と精漿には PFAS が含まれているため、男性の生殖能力に有害な影響を与える可能性があるという懸念があります。実験調査によると、パーフルオロオクタンスルホン酸 (PFOS) への曝露は精子形成と成熟を低下させ、テストステロン レベルを変化させます。環境汚染物質が一般的な健康に及ぼす全身的影響を理解することは、特にコレステロール代謝、肝機能、脂肪機能に関して重要です。
勉強： パーフルオロアルキル化合物（PFAS）の混合物は精子のメチル化と子孫の肝臓と脂肪のトランスクリプトームの長期的な再プログラミングを変化させる画像クレジット: dba87 / Shutterstock
研究について
本研究では、研究者らは、雄マウスの受胎前のPFAS曝露が精子のエピジェネティクスと子孫の遺伝子発現に及ぼす影響を調査した。
研究者らは、成体C57BL/6マウスを飲料水中の5種類のPFAS化合物の組み合わせに18週間さらした後、それらを収集し、還元表現亜硫酸水素塩シーケンシング（RRBS）を使用してデオキシリボ核酸（DNA）のメチル化を分析した。PFOS、パーフルオロオクタン酸（PFOA）、パーフルオロノナン酸（PFNA）、トリデカフルオロヘキサン-1-スルホン酸（PFHxS）、およびパーフルオロ（2-メチル-3-オキサヘキサノエート）アンモニウムは、長鎖カルボキシレートおよびスルホネート、従来の代替品、および短鎖の新興PFASを代表する5種類のPFAS化学物質である。5種類のPFASはそれぞれ20.0 µg/Lの濃度で水に溶解され、1日あたり約80 ngまたは3.2 µg/kgとなった。
研究者らは、生後3～5か月のマウスを2つの実験グループに分け、溶媒対照群（n = 3）とPFAS混合物曝露群（n = 4）とした。研究者らは、PFASを投与する前の1週間、マウスに西洋式の食事（脂肪40%、コレステロール2%）を模倣した高脂肪食を与えた。研究者らは、イルミナのマウスメチル化アレイとRRBSを用いて精巣上体精子のゲノムレベルのメチル化を比較し、両方のアプローチがよく一致することを発見した。治療群と対照群のトランスクリプトームの変化を比較するため、曝露を受けていない母親から生まれた8週齢の動物のリボ核酸（RNA）配列を使用して遺伝子発現を測定した。
研究者らは、PFAS に曝露した成体雄マウスの追跡調査を実施し、子孫への世代間影響を調査した。曝露群と対照群の動物から精巣上体尾部の精子と DNA を採取し、酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA) を使用してテストステロン レベルを評価した。F0 雄マウスの血漿、精巣、肝臓の PFAS 濃度を測定した。一般推定方程式 (GEE) と Infinium マウス メチル化ビーズ チップ アレイを使用して、PFAS 誘発性の差次的メチル化領域 (DMR) を発見した。また、PFAS 誘発性の精子 DMR を使用した遺伝子および CpG 機能の機能特異的エンリッチメント解析と、転写開始部位から 1,500 bp 以内または遺伝子本体内の DMR の機能エンリッチメント解析も実施した。
結果
PFAS 混合物は、83 (Illumina) および 2,861 (RRBS) の精子の差次的メチル化領域を生成しました。機能的エンリッチメントにより、PFAS が引き起こした精子 DMR サイトは RRBS の発達および行動プロセスに関連しているのに対し、Illumina が特定した DMR は細胞シグナル伝達および脂質代謝に関連していることが実証されました。PFAS 混合物により、雄の脂肪細胞および肝細胞でそれぞれ 53 および 40 の差次的発現遺伝子 (DEG) が生成され、雌の動物ではそれぞれ 31 および 9 の DEG が生成されました。機能的 DEG エンリッチメントにより、雄の子孫の脂肪におけるコレステロール代謝経路、肝細胞の有糸分裂細胞周期制御、および骨髄白血球の移動の変化が示されました。対照的に、脂肪は雌の子孫の炭水化物代謝および赤血球の発達に影響を与えました。
PFAS への曝露により、2,861 個の精子 DMR でメチル化の変化 (5.0% 以上) が起こり、63% が高メチル化、37% が低メチル化でした。2,861 個の DMR から、研究者らは 1,970 個の異なる遺伝子を発見しました。最も豊富な機能キーワードには、ニューロン投影の発達、細胞形態形成、頭部の発達、行動、および翅なし関連統合部位 (Wnt) シグナル伝達などがあります。PFAS 曝露により、対照群と比較して 83 個の精子 DMR (領域あたり 2 個以上の CpG、5% を超えるメチル化変化) が発生し、285,000 個を超える CpG から 12,772 個の CpG クラスターが特定されました。
研究者らは、雄と雌の子孫の肝臓でそれぞれ 40 個と 9 個の DEG を発見しました。雄の肝臓では、コレステロール代謝活動、異物反応、小分子生合成プロセス、および有糸分裂細胞周期の正の制御において機能的強化が見られました。PFAS を摂取した父親のコレステロール濃度は、対照群よりも高かったです。雄マウスは、骨髄性白血球遊走、筋肉収縮、細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2 (ERK1/2) カスケード、およびカルシウムイオン輸送を示す傾向があり、雌マウスは、赤血球形成、筋肉収縮、炭水化物分解プロセス、およびリン代謝プロセスを示しました。
この研究では、従来の PFAS 化合物と新しい PFAS 化合物の組み合わせに曝露された成体マウスでは、精子のメチル化が異常で、Wnt シグナル伝達、神経発達、脂質代謝に関わる遺伝子に影響を及ぼしていることが判明しました。PFAS に曝露された男性の子孫では、肝臓と脂肪組織における遺伝子発現の変化が見られました。PFAS は精巣に蓄積し、将来の世代の表現型に影響を及ぼす可能性があります。PFAS の存在は、精子形成中のエピジェネティック パターンへの影響に関する懸念を引き起こし、精子の発達と成熟を変化させる可能性があります。
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#マウスの研究で父親のPFAS曝露が子孫の遺伝子発現を阻害することが判明
2024-05-23 23:58:00
