ボッフムの研究では、プリオンタンパク質の哺乳類特有のドメインについて説明し、神経変性疾患の研究に新たなアプローチを提示しています。
最初は記憶障害や歩行困難を引き起こし、最終的には初歩的な運動能力を阻害し、基本的な脳機能を破壊します。プリオン病は進行性であり、必ず致死的な神経変性疾患です。 それらは、誤って折り畳まれたプリオンタンパク質によって引き起こされます。 それらの発達の背後にあるメカニズムはまだよく理解されていません。 ドイツのルール大学ボーフムの研究者らは今回、プリオンタンパク質の新しい領域を発見し、神経変性疾患研究の潜在的な新領域を特定した。 このドメインは哺乳動物のプリオンタンパク質に特異的であり、タンパク質の凝集に影響を与えます。 神経科学者らは研究結果を2024年4月22日にJournal of Biological Chemistryに発表した。
誤って折りたたまれたプリオンタンパク質は脳内のニューロンの機能を破壊する
プリオン病は非常にまれです。 100万人に約2人が影響を受けます。 最もよく知られた例の 1 つはクロイツフェルト・ヤコブ病で、1990 年代の BSE 危機の際に特に注目を集めました。 病気が進行すると、脳はスポンジのような穴の開いた構造になり、タンパク質の沈着が見られます。
「この病気は、脳内の細胞プリオンタンパク質、略してPrPの折り畳み異常によって引き起こされます」と、この研究を主導したルール大学ボーフム生化学・病理生化学研究所のヨルグ・タッツェルト教授は説明する。 「病的なタンパク質は脳内に蓄積し、いわゆるプラークと呼ばれる凝集した沈着物を形成します。これにより、ニューロンの機能が徐々に損なわれます。」
プリオン病はこれまでのところ哺乳類でのみ確認されています。 しかし、プリオンタンパク質はカエルや爬虫類の脳にも存在します。 では、なぜ彼らは明らかに変性疾患に罹っていないのでしょうか?
カエルや爬虫類の脳は、進化の歴史において哺乳類の脳よりもずっと早く発達しました。プリオンタンパク質の生物物理学的および生化学的特性は進化の過程で変化し、毒性のあるミスフォールディングは哺乳類でのみ発生するというのが私たちの仮説でした。」
ジャニーン・カンプス博士（第一著者）
哺乳類におけるプリオンタンパク質の新たな機能の兆候
彼らの仮説を検証するために、研究者らは蛍光顕微鏡を使用してカエルとマウスからの精製プリオンタンパク質のフォールディングを分析した。 研究後、彼らは結果を比較しました。 「マウスの PrP、つまり哺乳類の PrP にのみ存在し、タンパク質のフォールディングと凝集に影響を与えるタンパク質領域を特定することができました」と、米国研究部門の主任研究員である Tatzelt 氏は説明します。ルール大学ボーフムの神経科学。 「プリオンの構造は通常、その形成過程で 2 つのサブドメインを示します。1 つは構造化されたもの、もう 1 つは本質的に無秩序なものです」とカンプス氏は付け加えた。 興味深いことに、無秩序な領域、いわゆるプリオンタンパク質の N 末端ドメインは、哺乳類と両生類では異なる発達を遂げました。 これは、両生類のタンパク質がまだ持っていない哺乳類の PrP の新しい機能を示唆しています。
この結果は、タンパク質の折り畳み機構の理解に貢献し、長期的にはプリオン病の治療法の開発に役立つ可能性がある。 神経科学者の次の研究プロジェクトは、得られた発見に直接基づいて構築されることになります。 タッツェルト博士: 「我々は今後、哺乳類特異的ドメインが神経変性疾患を引き起こすPrPの能力とどの程度関連しているかを調査する予定です。」
資金調達
この出版物は、ドイツ研究振興協会の「ドイツの卓越性戦略 – EXC 2033 – 390677874 – RESOLV」および「TA 167/6-3」の資金提供を受けて発行されました。
ソース：
参考雑誌:
カンプス、J.、 その他。 （2024年）。 プリオンタンパク質の液液相分離は、ヒスチジンや銅とは独立してオクタリピートドメインによって制御されています。 生物化学ジャーナル。 doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107310。
1716478455
#プリオンタンパク質の哺乳類特異的ドメインに神経変性疾患の手がかりが隠されている可能性
2024-05-23 15:08:00
