パーキンソン病の原因となる変異体がパーキンソン病の発症理由を解明

パーキンソン病は神経変性運動障害であり、 容赦なく進歩する。 徐々に人の生活能力が損なわれ、最終的には動けなくなり、認知症を発症することがよくあります。 米国だけでも100万人以上がパーキンソン病に苦しんでおり、 新しい症例 そして 全体の数字 着実に増加しています。

現在、パーキンソン病を遅らせたり止めたりする治療法はありません。 利用可能な薬は病気の進行を遅らせるものではなく、特定の症状のみを治療できます。 ただし、病気の初期段階で効果がある薬は、 レボドパなど、一般に、何年も経つと効果がなくなり、投与量の増加が必要になり、それが身体に障害を与える副作用を引き起こす可能性があります。 を理解せずに、 根本的な分子原因 パーキンソン病の場合、研究者が患者の病気の着実な悪化を阻止する薬を開発できる可能性はありそうにありません。

多くの要因が寄与する可能性があります 環境と遺伝の両方でパーキンソン病の発症に影響を及ぼします。 最近まで、この病気の根本的な遺伝的原因は不明でした。 パーキンソン病のほとんどの症例は遺伝性ではなく、散発性です。 初期の研究 遺伝的根拠はありそうもないことを示唆した。

それにもかかわらず、生物学のすべてには遺伝的基盤があります。 として 遺伝学者および分子神経科学者, 私はパーキンソン病の予測と予防にキャリアを捧げてきました。 新しく発表された研究で、私のチームと私は次のことを発見しました。 パーキンソン病に関連する新たな遺伝子変異 この研究は、複数の形態の家族性パーキンソニズムの進化的起源に光を当て、この疾患をより深く理解して治療するための扉を開きます。

遺伝的連鎖と関連性

1990年代半ば、研究者らは、パーキンソン病患者とパーキンソン病でない人々の間の遺伝的差異から、この疾患を引き起こす特定の遺伝子または遺伝的変異を特定できるかどうかの調査を開始しました。 一般に、私と他の遺伝学者は、パーキンソン病の遺伝的青写真をマッピングするために、連鎖分析と関連研究という 2 つのアプローチを使用します。

連鎖分析 希少な家族に焦点を当てています。 パーキンソニズム、またはパーキンソン病と同様の症状を伴う神経学的状態が受け継がれます。 この技術は、病気を引き起こすバージョンの遺伝子とパーキンソン病が同じ人の中で受け継がれていると思われるケースを探します。 それには、家系図、臨床データ、DNA サンプルに関する情報が必要です。 新しい遺伝子の発見を促進するには、参加する意思のある罹患した親族が2人以上生存している家族など、比較的少数の家族が必要である。

病原性遺伝子変異と病気の発症との「関連性」は非常に重要であるため、診断に役立つ可能性があります。 また、遺伝子機能不全の影響とその修復方法を研究するために使用される多くの実験室モデルの基礎にもなっています。 連鎖研究のような 私のチームと私が出版しました、 特定した 病原性突然変異 以上で遺伝子は20個。 特に、パーキンソン病の家族の多くの患者は、典型的な遅発性パーキンソン病と区別できない症状を示します。 それにもかかわらず、遺伝性パーキンソン病の原因は、通常、早期に発症する人々に影響を及ぼしますが、一般集団におけるパーキンソン病の原因ではない可能性があります。

ゲノムワイド関連研究では、大規模な人々のサンプルにわたる遺伝データを調査します。

逆に、 ゲノムワイド関連研究、または GWAS、パーキンソン病患者の遺伝データを、血縁関係のない同じ年齢、性別、民族でパーキンソン病に罹患していない人々と比較します。 通常、これには、両方のグループで 200 万を超える一般的な遺伝子変異がどのくらいの頻度で現れるかを評価することが含まれます。 これらの研究では非常に多くの遺伝子変異を分析する必要があるため、研究者は 100,000 人以上の人々から臨床データと DNA サンプルを収集する必要があります。

費用と時間がかかりますが、ゲノムワイド関連研究の結果は広く適用できます。 これらの研究のデータを組み合わせることで、多くのことが判明しました。 ゲノム内の位置 パーキンソン病を発症するリスクの一因となります。 現在、 ゲノム内の92以上の位置 これらには、この病気に関与する可能性のある約 350 個の遺伝子が含まれています。 ただし、GWAS の場所は次のとおりです。 総合的にのみ考慮される; これらの個々の遺伝子の疾患リスクへの寄与は非常に小さいため、個々の結果は診断にも疾患モデリングにも役に立ちません。

「関連した」発見と「関連した」発見を総合すると、多くの分子経路がパーキンソン病に関与していることが示唆されます。 同定された各遺伝子とそれらがコードするタンパク質は通常、複数の影響を及ぼします。 各遺伝子とタンパク質の機能も細胞の種類によって異なる場合があります。 問題は、どの遺伝子変異、機能、経路がパーキンソン病に最も関連しているのかということです。 研究者はこのデータをどのように有意義に結びつけるのでしょうか?

パーキンソン病の遺伝子

連鎖分析を使用して、私のチームと私は、パーキンソン病の新しい遺伝子変異を特定しました。 RAB32Ser71Arg。 この変異は、3つの家族でパーキンソニズムに関連しており、カナダ、フランス、ドイツ、イタリア、ポーランド、トルコ、チュニジア、米国、英国を含む数カ国の他の13人でも発見された。

罹患した個人と家族は世界各地の出身ですが、RAB32 Ser71Arg を含む第 6 染色体の同一の断片を共有しています。 これは、これらの患者が全員であることを示唆しています 同じ人物に関係する; 祖先的には、彼らは遠い親戚です。 また、特定すべきいとこがさらにたくさんあることも示唆されています。

さらなる分析により、RAB32 Ser71Arg が以前にリンクされていたいくつかのタンパク質と相互作用することがわかりました。 早めに～そして 遅発性パーキンソニズム 同様に 非家族的 パーキンソン病。 RAB32 Ser71Arg バリアントも原因となります。 同様の機能不全 細胞内。

これらの連結された遺伝子によってコードされるタンパク質が一緒になって、 神経伝達物質ドーパミンのレベルを最適化する。 パーキンソン病ではドーパミンを生成する細胞が徐々に死滅するため、ドーパミンが失われます。 これらのリンクされた遺伝子とそれらがコードするタンパク質を組み合わせると、 規制する 専門化された オートファジー プロセス。 さらに、これらのコードされたタンパク質により、 細胞内の免疫。

このような関連遺伝子は、遺伝性パーキンソニズムのこれらの原因が進化して生じたという考えを裏付けています。 幼少期の生存率を向上させる なぜなら彼ら 免疫反応を高める 病原菌に。 RAB32 Ser71Arg は、多くの突然変異がどのように、そしてなぜ生じたのかを示唆しています。 影響を受けやすい遺伝的背景 晩年のパーキンソン病のために。

RAB32 Ser71Arg は、以前の関連発見間の点と点を直接結び付ける、研究者が同定した最初の関連遺伝子です。 コードされたタンパク質は、細胞の 3 つの重要な機能をまとめます。 オートファジー、免疫、ミトコンドリア機能。 オートファジーは細胞のゴミ箱に蓄えられたエネルギーを放出しますが、これは、エネルギーの主要供給者である細胞内の別の特殊な構成要素であるミトコンドリアと調整する必要があります。 ミトコンドリアは細胞免疫の制御にも役立ちます。 細菌から進化した細胞の免疫システムは、破壊すべき侵入病原体としてではなく、「自己」として認識します。

微妙な遺伝的違いを特定する

家族性パーキンソン病の分子設計図を見つけることは、この病気の背後にある欠陥のあるメカニズムを修正するための第一歩です。 車のエンジンの取扱説明書と同様に、モーターが故障したときに確認すべき内容についての実践的なガイドが記載されています。

モーターのメーカーがそれぞれ微妙に異なるのと同様に、各人が非家族性パーキンソン病に遺伝的にかかりやすい原因も微妙に異なります。 しかし、遺伝子データを分析することで、パーキンソン病の特徴である細胞の機能不全の種類を検査できるようになりました。 これは、研究者がパーキンソン病の発症リスクに影響を与える環境要因や、パーキンソン病の予防に役立つ可能性のある薬剤を特定するのに役立ちます。

パーキンソン病の原因となるエンジンのさらなる構成要素を見つけるには、遺伝子研究に参加するより多くの患者と家族が必要です。 それぞれの人のゲノムには、 約2,700万のバリエーション 彼らの遺伝子を構成する60億の構成要素のうち。 パーキンソン病の遺伝的要素はさらに多く、まだ見つかっていません。

私たちの発見が示すように、研究者が特定した新しい遺伝子はそれぞれ、パーキンソン病を予測し予防する能力を大幅に向上させることができます。

マシュー・ファーラー フロリダ大学の神経学の教授です。 この記事はから転載されています 会話 の下で クリエイティブ・コモンズ・ライセンス。 読む 原著。