クリーブランドクリニックの研究者、ウイルスがどのようにしてがんを引き起こすのかを明らかにし、治療法の可能性を指摘

クリーブランド クリニックの研究者らは、ヒト ヘルペス ウイルス 8 (HHV8) としても知られるカポジ肉腫関連ヘルペス ウイルス (KSHV) ががんを誘発する重要なメカニズムを発見しました。 この研究は、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病などのKSHV関連がんに対する効果的な新たな治療選択肢を指摘している。

「私たちの発見は重要な意味を持っています。ウイルスは世界中のがんの10％から20％を引き起こしており、その数は新しい発見がなされるにつれて常に増加しています。標準的ながん治療法でウイルス誘発がんを治療することは、すでに存在する腫瘍を縮小するのに役立ちますが、それはウイルスの根本的な問題を解決するものではありません」とクリーブランド・クリニック・フロリダ研究イノベーションセンターのジュン・ジャオ博士は述べた。 「病原体がどのようにして健康な細胞をがん細胞に変えるかを理解すれば、悪用可能な脆弱性が明らかになり、ウイルス関連悪性腫瘍を効果的に治療できる既存の薬を製造して再利用できるようになります。」

Zhao博士率いるNature Communicationsの研究は、KSHVがCDK6とCADと呼ばれる2つのヒト酵素を操作して、ヒト細胞がDNAとRNAの構成要素である新しいヌクレオチドを生成し、グルコースを処理する方法を再構築することを明らかにした。 感染細胞の増殖方法とKSHVの存続方法の変化により、細胞は腫瘍を形成するリスクがはるかに高くなり、がんの原因として重要な役割を果たします。

研究チームは、ウイルスが細胞の代謝と増殖を促進する特定の経路を活性化することを示した。 既存のFDA承認の乳がん治療薬でこのプロセスを阻害すると、前臨床モデルでKSHVの複製が減少し、リンパ腫の進行が阻止され、既存の腫瘍が縮小した。

他のヘルペスウイルスと同様、KSHV は初期には症状がないことが多く、一次感染後も体内に残ります。 ウイルスは免疫系によって抑制され、休眠状態を保ちます。 しかし、KSHVは、高齢者、HIV/AIDS感染者、移植患者など、免疫力が低下すると再活性化する可能性があります。 これらの高リスクグループでは、現在活動しているウイルスが悪性度の高いがんを引き起こす可能性があります。

KSHV によって誘発されるがんは、即効性があり、悪性度が高く、治療が困難です。 北米と北欧では推定 10% の人々が KSHV に感染していますが、その範囲は世界中に広がっています。 北アフリカの一部地域では、50％以上の人がウイルスに感染していると推定されている。 KSHVは症状がないために診断されないことが多いため、専門家らはこれらの感染率はさらに高いと推定している。 これらの発見は、過去の KSHV にまで及ぶ影響を及ぼします。 研究者は、KSHV に関する知識を、同じプロセスを使用してがんを引き起こす可能性のある他のがん関連ウイルスに応用することができます。

細胞の代謝プロセスを理解してウイルスの脆弱性を明らかにするために、チャオ博士はフロリダ研究イノベーションセンターの科学ディレクターであるミカエラ・ガック博士と協力しました。

急速に複製するがん細胞は代謝を再プログラムして成長を促進します。 一方、ほとんどのウイルスは自分自身でエネルギーや必要な分子を生成できないため、人間の細胞に頼って仕事を行っています。 研究チームは、ウイルスが宿主タンパク質のCDK6とCADを乗っ取り、感染した細胞に余分な代謝産物を生成させ、これによりウイルスの複製が速くなり、細胞が制御されずに増殖することを発見した。

研究チームは前臨床モデルをCDK6阻害薬であるパルボシクリブ（FDA認可の乳がん治療薬）とCADを標的とする化合物で治療した。 彼らは、腫瘍サイズの大幅な減少と癌生存率の増加を観察しました。ほとんどの腫瘍は約 1 か月の治療後に事実上消失し、残りの腫瘍は約 80% 縮小しました。 選択されたリンパ腫細胞株の生存率は 100% まで増加しました。

Zhao 博士と彼のチームは、KSHV、CDK6/CAD 経路、および癌形成の間の関係をより深く理解するために取り組んでいます。 彼らは得た知識をもとに、臨床試験に向けて実験薬の組み合わせを実装し、改良することを計画しています。

「細胞代謝は、病因としてウイルスと癌の両方によってハイジャックされる可能性がある」とZhao博士は述べた。 「これらの代謝再配線メカニズムを研究することで、私たちは発がん性ウイルスと非ウイルス性がんのアキレス腱を見つけることを目指しています。この研究の将来がどうなるか楽しみです。」

ワン Q、タヴァコリ L、ワン TY、タッカー AJ、ジョウ R、リウ Q、フェン S、チョイ D、ヘ Z、ガック MU、ザオ J.
発がん性ヘルペスウイルスによるヌクレオチド生合成と脱アミド化を介した解糖のハイジャック。
ナットコミューン。 2024 年 2 月 16 日;15(1):1442。 土井： 10.1038/s41467-024-45852-5