カポジ肉腫の発見は医薬品開発を促進する可能性がある

UNC ラインベルガー総合がんセンターの研究者らは、数十年にわたる研究努力の末、この病気を治療する新薬開発の鍵となる可能性のあるカポジ肉腫のマウスモデルを開発した。 カポジ肉腫は、HIV 感染者に最も多くみられるがんです。

この発見は『Cell Host & Microbe』に掲載されました。

「私たちはカポジ肉腫の史上初の動物モデルを作成したので、これは重要な進展です。動物モデルは、新薬を実験室から臨床試験に移行させるために不可欠です」とUNCラインバーガーの上級責任著者であるダーク・ディットマー博士は述べた。 UNC ラインバーガーウイルス研究プログラムのリーダーであり、UNC ウイルスゲノミクスコアのディレクター。 「これまで、カポジ肉腫の治療には、他のがんからの再利用薬のみが使用されていましたが、現在では、致死性のがんとなり得るがんの治療に役立つまったく新しい化合物の研究を開始できるようになりました。」

すべてのヒトの癌の約 20% はウイルスに起因するか、必須の補因子としてウイルス感染を必要とします。 カポジ肉腫関連ヘルペス ウイルス (KSHV) は 1994 年に発見され、カポジ肉腫および B 細胞がんと関連しています。 KSHV 関連疾患は内臓に影響を及ぼし、最終的には死に至ることがあります。 米国では、この病気は主に、HIV陽性者や移植患者など、免疫抑制状態にある人々に見られます。

2020年には、世界中で推定34,270人のカポジ肉腫と診断され、15,086人の死亡が報告されており、男性では女性の2倍の症例と死亡が発生しています。 世界中のカポジ肉腫による新規症例の73%と死亡者の86.6%がアフリカで占められています。 この病気は、アフリカ南部および東部の一部の国では風土病であり、HIV 関連ではありません。

動物モデルとは別に、がんを研究する 1 つの方法は、研究室で腫瘍細胞を観察することです。 しかしディットマー氏によると、カポジ肉腫腫瘍細胞は非常に気難しく、シグナル伝達分子と血液供給に依存しているため、実験室の培養皿では生存できないという。 したがって、研究者たちは、人間の病気をできるだけ忠実に模倣する動物モデルの開発に焦点を当ててきました。

研究者らがモデルの開発で直面した課題の 1 つは、カポジ肉腫マウス モデルでは 2 種類の遺伝子がタンパク質に転写されるという事実でした。 通常、ウイルスが細胞に感染すると、ウイルスが複製するにつれて細胞は死滅します。これは細胞溶解と呼ばれるプロセスです。 ウイルスが自ら増殖するために必要な遺伝子は溶解遺伝子です。 がんウイルスは、潜伏期と呼ばれる静かな状態に入り、感染した細胞の生存を助ける遺伝子のみが発現する点で異なります。 研究者らが開発したマウスモデルは、両方のタイプの遺伝子が少し必要なため複雑です。

子宮頸がんとその関連ウイルスである HPV (ヒトパピローマウイルス) は、カポジ肉腫マウス モデルの開発という課題の良い比較例となります。 KSHVのゲノムはHPVの20倍大きい。 HPV には E6 と E7 という 2 つの発がん遺伝子があるため、この病気を動物で模倣するには、研究者は遺伝子ごとに 1 匹ずつ、計 2 匹のマウスを設計するだけで済みました。 KSHVには、すべてが連携して機能する発がん性遺伝子が10個もある可能性があるため、これほど多くのマウスを開発するのは非常に困難であり、したがって単一モデルの利点があるとディットマー氏は指摘した。

「私たちの新しいマウスモデルのもう一つの重要な利点は、血管新生、つまり新しい血管形成の理解に役立つことです。血管新生がなければ、がん細胞は酸素を奪われて死滅します」とディットマー氏は語った。 「このマウスモデルでは、血管新生阻害薬をこれまでよりも効果的に研究できます。新薬がカポジ肉腫に効果があるのであれば、血管新生の少ない腫瘍にも効果がある可能性が高く、これは大きなプラスとなるでしょう。」

研究者らは次のステップとして、ヒトKSHVとカポジ肉腫に対する切望されている霊長類モデルの開発の可能性を含め、マウスモデルによって得られるKSHVの基本的側面の新たな理解に基づいて、他の研究者が医薬品やワクチンの開発を追求することを期待している。

シン SH、イーソン AB、キム Y、シュナイダー JW、ダマニア B、ディットマー DP。
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスの完全なゲノムは、トランスジェニックマウスにおいて早期発症の転移性血管肉腫を誘発します。
細胞宿主微生物。 2024 4 15:S1931-3128(24)00112-4。 土井： 10.1016/j.chom.2024.03.012