アルツハイマー病：この病気との世界的な闘いの鍵となる「パイサ変異」を発見したコロンビアの著名な神経内科医、フランシスコ・ロペラ氏が死去

これは80年代から90年代にかけてコロンビアのアンティオキア県の数十家族で発見された。

彼らの発見は、この認知症の理解における重要な進歩を示しました。 アルツハイマー病は依然として不治の病であるため、その可能性のある治療法も明らかにされています。

彼の研究により、2024年に「アルツハイマー病研究のノーベル賞」として知られるポタムキン賞を受賞した。

ロペラはこの栄誉ある賞を受賞した最初のラテンアメリカ人です。

受賞から数週間後、彼がBBCムンドに語ったインタビューは、私たちが彼の死後に覚えているものです。

調査はどのようにして始まりましたか?

80年代、私はベルミラ（アンティオキア）から、47歳で記憶を失い働くことができなくなった患者を受け入れました。

アルツハイマー病は通常65歳以上の人がかかる病気だが、これほど若い人がアルツハイマー病を発症するのは非常に珍しいことだった。

同じことが彼の父親、数人の兄弟、そして祖父母の一人にも起こったことが判明しました。それは世襲でした。

私たちはこの発見をコロンビアの雑誌に発表し、家族性若年性アルツハイマー型認知症であると説明しましたが、どの遺伝子が関与しているかはわかりませんでした。

1995年、ワシントン大学と共同で、初期アルツハイマー病の原因はプレセニリン1遺伝子の変異であることを明らかにしました。

そこから、アンティオキアのさまざまな場所で同様の症例が発生した他の家族を特定しました。彼らは皆、記憶喪失と家族歴のある若者という同じ特徴を持っていました。

この賞で私たちが認められた主な功績は、アルツハイマー病の遺伝的形態を持つ世界最大の集団を発見し、その原因となる遺伝子である「パイサ変異」を発見したことです*。

[*Lopera investigó más de 6.000 miembros de decenas de familias en Antioquia que portan la mutación paisa que causa demencia precoz]。

100人以上が40年かけて取り組んでいる仕事です。

この突然変異について聞いたことのない人にどのように説明すればよいでしょうか?

遺伝暗号には 4 つの文字があります。A はアデニン、G はグアニン、T はチミン、C はシトシンです。

これら 4 文字が特定の順序で含まれる文字列は何百万ものあります。ある文字から別の文字への変化は突然変異です。

たとえば、テーブルという単語の意味は誰もが知っていますが、i を e に変更すると、質量と表示され、それとは何の関係もありません。それは突然変異、つまり遺伝コードのエラーです。

パイサ変異は、若年性アルツハイマー病を引き起こす遺伝コードのエラーです。

しかし、彼らは病気を遅らせる遺伝子も発見しましたよね?

自然は選択するものではなく、病気も治療法も自然自身の中に存在します。

アンティオキアでは、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子とそれを治す遺伝子を持った人々が見つかります。格別です。*

[En 2023, Lopera y su equipo publicaron el caso de una persona que tenía la mutación paisa, pero que además tenía otra mutación que lo protegió de la demencia hasta los 67 años]。

アルツハイマー病を防ぐこれらの遺伝子は、治療と予防への道となる可能性があるため、非常に重要な発見です。

もし誰かがこの遺伝子を保有していて、20年か30年病気の症状から守られれば、その防御遺伝子が高リスク患者に接種され、発症が20年か30年遅れる可能性がある。

これは、65 歳以降に発症する最も一般的なタイプのアルツハイマー病の人において、この病気を事実上治癒させていることです。

この賞は、アルツハイマー病の前臨床段階を特徴付けることに成功したことも評価されました。これらの集団を監視することにより、症状や記憶障害はないが脳に変化がある段階を定義します。

コロンビア、特にアンティオキアで何が起こっているので、このような結論を導き出せるのでしょうか?

いくつかの研究によると、誰かが350～400年前にパイサの突然変異をヨーロッパから持ち込んでアンティオキア中に植え、水を与えたという。これは私たちが「創始者効果」と呼ぶもので、数年前から説明されてきました。

興味深いのは、ヨーロッパではこの変異が今まで報告されていないことです。

この地域の他の国々でも同様のことが起こります。ベネズエラは記録上、ハンチントン病が世界で最も多く発生しており、キューバは若年性の遺伝性運動失調症が最も多い国です。

アンティオキアの他の地域でも若年性パーキンソン病の症例が数件見つかりました。

ただし、その創始者効果の説明は 100% 真実ではない可能性があります。

私たちは長年、コロンビアにおけるアルツハイマー病の変異はパイサだけだと信じていましたが、数年前、初期の認知症患者に血液検査を求めるキャンペーンを全国で開始しました。

1,000 個のサンプルを受け取り、分析したところ、paisa 変異があったのは 8 個だけでした。残りの変異では、国内の他の県で初期アルツハイマー病を引き起こすさらに12の変異が見つかった。

メキシコのハリスコ州など、他の国でも遺伝性アルツハイマー病の家族が見つかり始めているが、そこではパイサとは何の関係もないプレセニリン1の変異が2つの家族に見られる。アルゼンチン、チリ、ブラジルの家族でも感染者が見つかっています。

アンティオキアはこれらの神経変性疾患の焦点となっています。なぜなら、ここで神経変性疾患を探し、系図を作成できるからです。他の国も同じことをすると、家族を見つけ始めました。

初期のアルツハイマー病は、最も一般的な、人生の後半に現れるアルツハイマー病とは大きく異なりますか?

初期のアルツハイマー病はより攻撃的ですが、初期の型自体には違いがあります。

アンティオキアの早期遺伝性アルツハイマー病の家族はハリスコ州の家族とは異なります。

臨床像は非常に似ており、記憶力、認知機能、自律性、自立性が失われ、介護者が必要となります。しかし、ハリスコ州ではさらに、この病気により、パイサ変異では見られない下肢の麻痺が引き起こされます。

バジェ・デル・カウカ（コロンビアの別の県）には、通常44歳であるパイサよりもさらに早い、28〜29歳で病気を引き起こす突然変異が存在する。

結局のところ、両者の進化は非常に似ていますが、主な違いは開始時間です。

あなたが研究しているこれらの家族はどのように暮らしていますか?

1つ目は、記憶喪失や認知症の症状が見られない前臨床症状です。彼は完全に正常な人ですが、病気によって生成されたタンパク質廃棄物が彼の脳に定着し始めます。ニューロンは死んでしまいます。

このプロセスは約 30 年間続く可能性がありますが、患者には症状がありません。彼の脳で何かが起こっていますが、彼はそれが静かに破壊されていることに気づいていません。

軽度認知障害の段階になると、すべてを忘れ始めるため、仕事で多くの困難を経験します。しかし、彼は多くの苦痛を引き起こす記憶喪失に影響を受けながらも、独立性と自律性を保っています。 2年から5年ほど持続します。

認知症の段階になると、一人で生活することはできず、世話をし、気を配ってくれる人と一緒に暮らすことになります。介護の責任を負うのは配偶者や子供かもしれません。

認知症患者の介護と管理は困難であるため、介護者にとっては非常に困難なことであり、苦痛や憂鬱に陥る可能性があります。

経済的に余裕があり、お金を払って施設のケアを受けている少数の人々がいます。

最終段階は約15年続きます。

アルツハイマー病に関して、まだ答えるべき最も重要な疑問は何ですか?

治療法と予防法については、2番目のほうが答えやすいと思います。

この病気の理解はかなり進んできましたが、私たちはまだ、この病気を攻撃し、遅らせ、治療し、予防する方法を見つける必要があります。

発見された防御遺伝子により、症状の発症を遅らせる遺伝子治療の開発が可能になる可能性があるという手がかりがある。防御遺伝子の作用機序を模倣する分子も開発できる。

遺伝子治療は副作用を引き起こす可能性があるため、治療には時間と計画が必要です。

これら 2 つの経路を改良し、病気を遅らせ、予防し、治療する決定的な方法を見つけるには 5 ～ 10 年かかる可能性があります。

私のグループでは、防御遺伝子の探索に焦点を当てています。それぞれが治療または予防への道となる可能性があります。

アルツハイマー病による恐怖にどう立ち向かうか？

まずはこれを悲劇と捉えないことです。これは深刻な病気ですが、劇的な表現をやめ、新しい生き方として捉える必要があります。

そのように考えれば、病気を幸せに過ごすことに適応できるでしょう。

アルツハイマー病には、痛みを伴わず、何が起こっているのか患者自身があまり気づかないという利点があります。最初はそうですが、病気が進行すると自分が病気であることにさえ気づかなくなります。

実際、最も苦しんでいるのは患者ではなく、むしろその介護者です。しかし、家族や環境が患者を取り巻く環境が幸せになれるのであれば、それを達成することは可能です。

もちろん、一番良いのは病気にならないこと、そしてそれを予防するためにできること、つまり運動、ストレスの回避、十分な睡眠と食事などを行うことです。

アルツハイマー病の研究ではどのような分野で進歩が期待できるでしょうか?

この病気を改善する分子はすでに発見され始めています。治療はできませんが、25%～30%改善します。

これらの分子は、脳内の保護遺伝子の機能を模倣すると考えられます。

この病気は今後も続き、止まることはありませんが、より効果的な分子や薬剤がますます登場するでしょう。

最初に 25% を改善する方法が発見され、次にそれが 30% に拡張されました。まもなく、病気を 40% 改善する別の薬剤、または病気を 40% ～ 50% 改善する薬剤の組み合わせが発売されるでしょう。

これは、最終的な解決策が見つかるまでの間、部分的な解決策が続くことです。