これまでのヒトゲノムの最も完全な視力は、希少疾患と癌の診断を加速します

ゲノム規制センターのスペインの研究者は、 遺伝的変動のカタログは、これまでより完全になりました 最も困難な地域のいくつかを特定して忘れてしまう ヒトゲノム。今週の水曜日に雑誌「Nature」の2つの記事で公開されたこの進歩により、の診断を加速させることができます まれな病気 との 癌。

«各ヒトゲノムには約25,000の構造バリアントがありますが、病気を引き起こすものは1つだけなので、検索スペースを制限し、バリアントのスクリーニングを行う必要があります。現在の参照を使用すると、25,000から数千になりますが、干し草の山に針を探しています。この作業でリリースされたこの新しいリファレンスに感謝します 検索スペースを200未満の候補バリアントに制限します臨床診療における遺伝的診断を大いに促進します」と、結果の提示のために記者会見で研究の共著者であるベルナルド・ロドリゲス・マルティン博士は説明しました。

«この研究は、これまでのヒトゲノムの構造遺伝的変異の最も完全な参照を構成しています。ゲノム情報に基づいた個別化医療への進歩です」と彼は付け加えました。専門家は、子どもの希少疾患の診断にこれらの技術を使用しているCGRと協力しているサント・ジョアン・デウなどの病院がすでにあることを保証しています。

さらに、これらの新しい技術は、生成する変異の研究に適用できます 癌。 «患者の15％では、癌の因果的変異はなく、以前の技術がそれを見つけることができなかったためです。もう1つの大きな課題は、私たちの生涯を通じて蓄積する突然変異を理解することです。このテクノロジーにより、私たちが年齢を重ねている間、そして前例のない解像度の環境とライフスタイルの要因のために突然変異を蓄積する方法を理解することができます」と研究者は付け加えます。ゲノムのシーケンスは1000ユーロです。過去5年間で5回、それは大幅に減少したため、価格が十分に引き下げられ、数百ユーロでこの技術でゲノムをシーケンスできると想像できます。

2003年、ヒトゲノムが初めて配列決定されました。その後、ゲノムの60％が繰り返しDNAであることが発見されましたが、残りの8％はその複雑さを解決せずに許可されています。 2015年、プロジェクト「1000ゲノム」は、世界の26個の集団で1000を超えるヒトゲノムをシーケンスしましたが、非常に短い断片でDNAのみを読むことができるこれらの技術の制限は、探索することなくゲノムの大きな領域を残しました。 2021年から2023年の間に、長い読み取りテンコロジーのおかげで完全なヒトゲノムが解決されますが、単一の参照では、「パンゲノーマ」プロジェクトが5大陸の47人の個人を持つ参照の数を拡大するために発生します。

現在、研究者は、既知の人間の遺伝的変異のカタログを大幅に拡大しています。水曜日の「自然」に公開されたこれら2つの作品から生じるデータセットは、 これまでのヒトゲノムの最も完全な一般的なビジョン。最初の記事は、欧州分子生物学研究所（EMBL）、デュッセルドルフのハインリッヒ・ハイネ・ハイネ（HHU）、およびバルセロナのゲノム調節センター（CRG）が共同で監督し、分析しました。 26の集団から抽出された1,019人のゲノマ 5つの大陸の。

研究者は、特にヒトゲノムの構造的変異を求めました。これらは、排除、複製、挿入、反転、または再編成された大きなDNAフラグメントです。個人間の構造的変異の違いは、同時に数千のDNA文字の変化を意味する可能性があり、多くの場合、遺伝子を吸収し、多くのまれな疾患と癌の発達を促進します。

チームは見つけて分類されました 1,019人の167,000以上の構造バリアント単一のゲノムに依存するのではなく、多くの人々のDNAを統合する参照である、ヒトPyginの構造変動の既知の量を複製します。一人一人が750万文字の構造変化の中央値を持ちました。これは、自然がそれ自体で実行する大量のゲノムエディションを強調しています。

«aを見つけました 隠された遺伝的変異の宝物 これらの集団では、その多くは以前の参照セットで上昇しました。たとえば、挿入の50.9％と、私たちが見つけた削除の14.5％は、以前のバリエーションカタログでは報告されていませんでした。これは重要なステップです ヒトゲノムのブラインドポイントをマッピングします そして、ヨーロッパ系のゲノムを長い間支持してきたバイアスを減らし、世界中の人々で平等に機能する治療法とテストの道を開いています」とベルナルド・ロドリゲス・マルティン博士は言います。

発見されたバリアントの5人のうち約3人（59％）が個人の1％未満で提示されました。 有効性を高めて無害なバリエーションをフィルタリングします。テストでは、新しい参照セットでは、数万の疑わしい突然変異のリストを数百に削減し、まれな遺伝症候群や癌などの他の種類の疾患の診断を加速します。

BernardoRodríguez-Martínは、EMBLのJan Korbelの研究室でプロジェクトに取り組み始め、CRGに移動して自分のグループを見つけた後に完了しました。発達 SVAN、各DNAの変化を分類するソフトウェア「エクストラコピーされたピース」や「排除されたフラグメント」など、チームが遺伝データを分析して新しいパターンを識別するのに役立ちます。

Svanは、人間のゲノムの新しくマッピングされた多様性の半分以上がで見つかっていることを明らかにしました 非常に反復的なDNAセグメント、以前はゴミと見なされていたゲノム部分 または勉強が難しすぎる。 «繰り返しの要素は、豊富で以前に無視されていた遺伝的多様性の予備を表しています。彼らは人間の多様性、病気、進化の重要な主人公です」と、CRGの博士課程の学生であり、最初の研究の共著者であるエミリアーノ・ソテロ・フォネカは言います。

ジャンプ遺伝子

これらの繰り返しDNAセグメントには、モバイル要素が含まれます。 「サルトイン」 ゲノムで複製する能力があるため。研究者たちは、ヒトゲノムの何千ものモバイル要素の中で、胚性系統の突然変異誘発のほとんどが数十の高活性要素の活性に由来することを発見しました。

たとえば、特に過活動ライン1要素が強力な調節スイッチを誘nして、通常よりも多くのコピーを生産し、多くの人々のDNAに追加の遺伝物質を分散させることが発見されました。研究者は、SVAと呼ばれる別の種類のジャンプ遺伝子と同様のトリックを観察しました。

「私たちの作品は、ゲノム調節ボタンを誘nすることでモバイル要素がどのように活動を強化するかを示しています。これは、がんなどの病気の発達に貢献し、より多くの研究に値する少し評価された戦略です」とロドリゲス・マルティン博士は言います。

より少ない個人、より詳細

欧州分子生物学研究所（EMBL）とデュッセルドルフのハインリッヒ・ハイネ・ハイネ（HHU）が共同で監督した2番目の記事は、わずか65人のはるかに少ないサンプルのセットを使用しましたが、いくつかの強力なシーケンス方法を組み合わせました。 前例のないディテールでヒトゲノムを再構築します。

このアプローチは、研究者がセントロメアを含む最も難しいストレッチを読むのがデコードするのに役立ちました。これらの個人の各染色体のほぼ完全かつ中空の集合体により、研究者は、最初の記事または他の研究で検出されていない地域の大きな遺伝的変異体を検出することができました。

結果は、最初の記事のアプローチを組み合わせて、多くのゲノムと控えめな深さでシーケンスされ、2番目の記事のアプローチと、いくつかのゲノムを非常に詳細にすることが、最速の道であることを示しています。 人間の遺伝的多様性の完全かつ包括的な地図。

«研究では、シーケンスのパワーが少なくなりますが、はるかに大きなコホートです。もう1つは、より小さなコホートを使用しますが、より多くのサンプルシーケンスパワーを使用します。これは補完的な結論につながりました」と、EMBL Heidelbergのグループリーダー兼暫定ディレクターであり、両方の研究の主要な共著者であるDcotor Jan Korbel氏は述べています。

両方の記事は、2015年にグローバルな遺伝的多様性をマッピングした歴史的イニシアチブである1000 Genomesプロジェクトの個人を切除しました。プロジェクトはテクノロジーのテクノロジーに基づいていました。 「ショートリーディング」シーケンスそれは同時に非常に小さなDNAの断片しか読むことができませんでした。これらのフラグメントは短すぎて、欠落またはコピーされたDNAの大きな断片を明らかにするには、多くの点でほぼ同一に見える方向または繰り返しを変える長いセクションです。

新しい研究で達成された進歩は、 「Long Reading」シーケンス数千または数万のDNA文字を一度に読み取る最近のテクノロジーは、研究者が以前の方法で大量の検出不可能な隠されたバリエーションを見つけるのに役立ちます。

両方の記事には、人間の参照Pyginの構築における重要な進歩も含まれます。過去20年間、科学者は人のDNA配列を標準的なヒトゲノムとして使用してきましたが、ピゲノーマは世界的な多様性を反映するため、個別化医療により役立ちます。

振幅と65のウルトラコンプレットゲノムの深さの観点から1,019の多様なゲノムを分析できる革新的なアルゴリズムの開発において、研究者は、特に長い読み取りの行列が減少しているため、吸引の代わりに真のヒトピゲノーマの可能性をより実用的にするロードマップを提供します。

«これらの研究のおかげで、 完全かつ医療関連のリソースを作成しました 世界中の研究者が人間のゲノム変動の起源をよりよく理解し、それらがさまざまな要因の影響をよりよく理解することができるようになりました。ピン」と彼は結論付けた。