個別化癌ワクチン研究のパラダイムは拡大しており、特に高リスクの黒色腫患者において進歩が見られ、ワクチンが免疫療法に対する反応を誘発し強化することが示されていると、医学博士のパトリック・オット氏は述べている。1
「その目的は、持続的な能動免疫を誘発することです」とオット氏は、ニューヨーク科学アカデミーの2024年がん免疫療法最前線シンポジウムでの発表で、がんワクチンについて語った。「T細胞ワクチンの大きな利点の1つは、生成できるT細胞の種類が潜在的に長期にわたって効果的であることだと私は主張します… [These T cells] 腫瘍内にのみ存在し、免疫系にとっては新規です。」
プレゼンテーションの中で、オット氏は、がんワクチンの早期有効性シグナルを示した研究のいくつかの例、黒色腫患者におけるこの治療法の潜在的な臨床的意義、この患者集団を対象としたランダム化試験における研究の今後の方向性を強調した。
オットは、黒色腫疾患センターの臨床責任者、腫瘍免疫センターの臨床科学部長、ダナ・ファーバー癌研究所の上級医師、ハーバード大学医学部の准教授でもあります。マサチューセッツ州ボストンにあります。
黒色腫におけるポリ ICLC ワクチンの有効性の評価
フェーズ1試験（NCT01970358）の結果では、黒色腫患者における、予測される20の個別腫瘍新抗原からなる長鎖ペプチドポリICLCワクチンであるNeoVaxの使用を評価した。最初にワクチン接種を受けた6人の患者全員が強力な体外反応を示し、ワクチン接種エピトープのほとんどがワクチン誘導性免疫反応を示したとオット氏は説明した。2ただし、免疫反応のすべてが体外であったわけではない。体外CD8陽性反応は観察されず、体外ではCD4陽性反応のみが観察された。さらに、CD4陽性反応の60％とCD8陽性反応の16％は、体外刺激を必要とした。研究者らはまた、観察されたワクチン誘導性T細胞反応がCD4とCD8の変異エピトープに特異的であることも発見した。
6人の患者のうち2人は、肺の疾患再発により受けたワクチン接種後のPD-1阻害に対して完全奏効（CR）を達成した。
「それは有効性の早期の兆候として解釈された」とオット氏は指摘した。1
当初の 6 人の患者と 2 人の追加患者を対象とした長期追跡分析では、16 週間後に反応を誘発した免疫エピトープのほとんどが、手術後 55 か月の平均追跡期間でも持続性を示したことが示されました。3 観察された反応はすべて ex vivo であったため、研究者らは CD4 陽性テトラメーターを生成し、単一細胞 RNA および T 細胞受容体 (TCR) の配列決定を行い、T 細胞反応の転写プロファイルを評価しました。
テトラメーターCD4陽性T細胞では、細胞毒性率は時間の経過とともに増加した後減少し、記憶率は時間の経過とともに増加したが、これはこれらの患者に見られる反応と一致しているとオット氏は述べた。さらに、単一細胞配列解析により、ワクチン接種後、新しいTCRクローン型が反応に加わり、TCRレパートリーが時間の経過とともに多様化したことが明らかになった。
肺がんと膀胱がんへのワクチン研究の拡大
オット氏は続けて、転移性黒色腫患者におけるニボルマブ（オプジーボ）と併用した個別化長ペプチドポリICLCワクチンであるNEO-PV-01の有効性を評価した第1b相NT-001試験（NCT02897765）の結果について説明した。 4 この研究では、ワクチン製造中に患者は PD-1 阻害を受け、その後 12 週目にワクチン接種が開始されました。腫瘍生検材料は、ニボルマブによる治療前とニボルマブによる治療後に収集されました。ニボルマブ、ただしワクチン接種前およびワクチン接種後。 研究者らは、ニボルマブに反応しなかった患者はワクチン接種後に薬剤に対する臨床反応を経験するとの仮説を立てた。
「確かに素晴らしい反応が見られました。 特に黒色腫では、全体的な反応が [rate] だった [59%]通常 40% が期待されるところです」と Ott 氏は強調し、NSCLC および膀胱がんコホートでも堅調な臨床反応率が観察されたと指摘しました。1
すべてのコホートにおいて、最初にニボルマブの投与により安定した疾患または進行性の疾患を患っていた患者の間で、ワクチンによる反応転換率は 13% でした。4
「これは潜在的にワクチンの影響であると解釈することもできますが、明らかに、PD-1阻害の長期的な影響である可能性もあります」とオット氏は警告した。
さらに、研究者らは、患者がワクチン接種を受けていなかったが、ワクチン接種後に腫瘍で特定されたエピトープの分析を行った。4 エピトープ拡散は3つのコホートすべてで患者に発生し、オット氏は、これはワクチン誘発性の腫瘍細胞死滅を示しており、無増悪生存期間（PFS）の改善と相関していると説明した。
さらに、黒色腫コホートの19人の患者における連続腫瘍生検の分析では、ニボルマブ開始後12週間で、5人の患者が重大な病理学的反応（MPR）を経験し、ニボルマブ治療単独ではMPRを有さなかった9人の患者がワクチン接種後にCRを達成したことを示した。 。 この発見は、PFS 転帰の改善とも相関していました。
「これらは外科的病理学的反応でもコア生検における病理学的反応でもないが、それでも、 [they may be] 「ワクチンの効果を示唆している」とオット氏は強調し、この研究は「ワクチンの免疫原性と…有効性のいくつかの臨床初期シグナルの素晴らしい確認だった」と述べた。
複数のワクチンによる免疫反応の強化
フェーズ 1/2 試験 (NCT02126579) では、高リスク黒色腫患者を対象に、長鎖ペプチド ポリ ICLC ワクチンと不完全フロイントアジュバント (IFA) モンタニド ISA-51 の併用の有効性を検討しました。5 この試験では、最小エピトープペプチド (MEP) と Toll 様受容体 (TLR) アゴニストおよび IFA の併用に対する CD8 陽性 T 細胞免疫応答率が 24% であったのに対し、IFA なしで MEP と TLR アゴニストを併用した場合は 6% でした。
これらの知見は、モンタニドと長鎖ペプチドワクチンおよび局所イピリムマブの併用が効果的であることを立証した。 [Yervoy] オット氏は、この患者集団はダナ・ファーバーで進行中の研究の焦点であると述べた。1
「これらは初期のデータであり、十分に精査および検証されていません」とオット氏は述べた。 「しかし、枯渇したCD8陽性表現型と枯渇したCD4陽性表現型など、プロファイルには違いが見られます。 今後数か月かけてこれを改良していきます。 これらのクローンをさまざまな種類の治療法で長期間追跡できるのは興味深いですね。」
ワクチン誘発反応のさらなる検証
オット氏はまた、膵臓がん患者16人を登録した研究でのがんワクチンの使用にも注目し、全員が切除を受け、その後アテゾリズマブ（テセントリク）によるPD-L1阻害を受けた。 これらの患者には、RNAベースの個別化ワクチンであるオートジーン・セブメランがワクチン接種され、そのうち15人には標準治療のmFOLFIRINOX（5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン）が投与された。 16 人の患者のうち、8 人はワクチンによって誘発された免疫原性反応を達成しましたが、8 人は反応しませんでした。6 反応した 8 人全員と反応しなかった 1 人もクローン増殖を起こしました。
この研究の主な分析では、アテゾリズマブとmFOLFIRINOXを併用したパーソナライズRNAワクチンによって誘導されたT細胞免疫が再発の遅延と相関していることが示されました。無再発生存期間（RFS）の中央値は、反応者では未到達であったのに対し、非反応者では13.4か月でした（HR、0.08、95% CI、0.01-0.4、 P = .003）。
「臨床活動をランダム化して示す研究については、この分野で大きな関心が集まっています」とオット氏は指摘した。1
同氏は、高リスク黒色腫患者を対象としたペムブロリズマブ（キイトルーダ）と個別化RNAワクチンmRNA-4157（n = 107）とペムブロリズマブ単独（n = 50）の無作為化第2相KEYNOTE-942試験（NCT03897881）の結果を強調した。 7 ワクチン群で23か月、ペムブロリズマブ単剤療法群で24か月の追跡調査中央値では、RFS結果はワクチン群を支持した（HR、0.561; 95% CI、0.309-1.017; 両側 P = .053）。ワクチン群では、18か月のRFS率は79％（95％CI、69.0％-85.6％）であったのに対し、ペムブロリズマブ単独療法群では62％（95％CI、46.9％-74.3％）であった。
「これは意味があり重要です。なぜなら、それが存在したことを明確に示しているからです。」 [achievement of] 「臨床エンドポイントです」とオット氏は言う。「これらの患者の免疫反応について知ることは重要ですが、最終的には臨床反応に注意を払う必要があります。」
パーソナライズされたがんワクチンの未来を概説
オット博士は、黒色腫だけでなく、皮膚扁平上皮癌、腎細胞癌、膀胱癌、NSCLC、膵管腺癌のワクチンを調査する多数の臨床試験に注意を呼び掛け、これらの試験のいくつかは登録研究であることを強調した。 同氏はまた、RNAベースやDNAベースのワクチンなど、評価中のさまざまなワクチンプラットフォームについても言及した。
「できることがわかってうれしいです」 [give cancer vaccines] 安全に。 ワクチンは通常、安全な治療法です。 他の多くのがん免疫療法薬に見られるような問題はほとんどありません。 [stems from] そのアプローチの特異性。 永続的な免疫力があることがわかります。 時間の経過とともに進化が見られ、それはメカニズムと正確に一致しています [of action]「これらのT細胞が腫瘍内に移動できることがわかりました。学ぶべきことはまだまだたくさんあります…そして今後5年間でさらに多くのデータを調べることになるでしょう」とオット氏は結論付けた。
参考文献
1716413398
#がんワクチンは黒色腫およびその他の固形腫瘍の新たな領域にアプローチします
2024-05-22 21:16:12
