炎症反応や腫瘍プロセスに関与する免疫細胞であるマクロファージは、栄養の乏しい環境に驚くほど柔軟に代謝を適応させることができます。これは、最近ジャーナル PNAS (米国科学アカデミー紀要) に掲載されたグラーツ医科大学の新しい研究によって示されています。オットー・レーヴィ研究センターのカタリーナ・ライスナー率いる国際研究チームは、筆頭著者のカタリーナ・シンドルマイヤーとともに、糖代謝経路の一部を「逆転」させることによって、グルコース欠乏下でもマクロファージが活性を維持することを実証することができた。
マクロファージは驚くべき代謝柔軟性を示す
「食細胞」とも呼ばれるマクロファージは、免疫系で重要な役割を果たす白血球です。それらは病原体や損傷した細胞を認識し、取り囲み、破壊します。体内では、感染症の除去や炎症反応の制御、他の免疫細胞を抑制することによる腫瘍増殖の促進など、さまざまな機能を果たします。肺腫瘍などの腫瘍の微小環境では、グルコース (ブドウ糖) などの特定の栄養素が不足していることがよくあります。これはマクロファージの代謝にとって大きな課題です。メッド・ユニ・グラーツの研究チームは、オーストリアとスペインの協力パートナーとともに、安定同位体標識と代謝分析を用いて、グルコース欠乏の場合にマクロファージが糖新生の下位段階を活性化することを示した。通常、肝臓での新しいグルコースの生成を確実にするこの代謝経路は、研究グループによって肺がん細胞ですでに実証されています。この適応は、酵素ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ 2 (PCK2) によって媒介されます。同時に、細胞は代替炭素源および燃料源としてグルタミンの使用を増やしました。 「この発見は、私たちの研究を新たなレベルに引き上げます。これは、グルコースがほとんど利用できない状況下であっても、免疫システムがいかに適応できるかを示しています」と、筆頭著者で薬理学部長のカタリーナ・シンドルマイヤーは説明する。
がんにおける免疫細胞の挙動に注目
研究チームはまた、この代替代謝プログラムが肺組織および肺がんサンプルのマクロファージでも活性化されていることも発見しました。この研究は、腫瘍環境における免疫細胞が高い代謝適応性を備えており、これが炎症やがんにおける免疫細胞の挙動にとって重要な要素であることを示しています。 「私たちの結果は、マクロファージが単にグルコースに依存しているだけではなく、グルコースの供給を確保するためのさまざまな方法を持っていることを明らかにしました」と研究者は説明します。 「これにより、免疫細胞が腫瘍環境でどのように機能するかについての理解が深まり、長期的には新しい治療法が開かれる可能性があります。」興味深いことに、マクロファージの中枢機能はグルコース欠乏下でも影響を受けないが、他の免疫細胞に対する特定のマクロファージ制御分子はグルコース欠乏によって大きく変化した。これらの調整の重要性は現在、研究グループによってさらに調査されています。
新しい治療法の可能性
これらの適応メカニズムの知識は、将来、がん治療において免疫系に影響を与えるための標的を絞った戦略を開発するのに役立つ可能性があります。標的を絞った方法でマクロファージの代謝を調節することができれば、免疫療法の有効性を改善するなど、マクロファージの炎症促進または抗炎症活性を治療的に制御できる可能性があります。
この新たな発見は、免疫細胞が代謝を困難な条件にどのように適応させるかについての理解を広げ、将来的に免疫療法を改善する上でパズルの重要なピースを提供する可能性がある。 「腫瘍環境でさまざまな種類の細胞がどのように動作するかを理解できれば、この環境に具体的に影響を与える方法、つまり患者にとって有利で腫瘍にとって不利な条件を作り出す方法を学べるかもしれません」とカタリーナ・シンドルマイヤー氏は将来を見据えて語る。
このプロジェクトは科学研究推進基金（FWF）と専門家団体EMBOの支援を受けた。
プロフィール：カタリーナ・ライスナー
Katharina Leithner 氏は、グラーツ医科大学薬理学講座の肺がん代謝および微環境研究ユニットを率いています。その目的は、腫瘍細胞と免疫細胞間の相互作用に対する細胞代謝の影響を理解し、腫瘍細胞の代謝における潜在的な標的を特定することです。彼女の研究は肺がんに焦点を当てています。肺がんは、数多くの新しい治療法があるにもかかわらず予後が不良な腫瘍です。特に興味深いのは、肺がんに存在する可能性のある不利な栄養条件下で腫瘍細胞や特定の免疫細胞でスイッチがオンになる代謝経路です。
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