ニューラルネットワークの維持と怪我の修復において重要な役割を果たす脳細胞の種類は、新たに公開された有望なものの中核にあります 自然 USF Health Byrd Alzheimer’s Center and Research Instituteのアルツハイマー病に関する研究。
これらの細胞はミクログリアと呼ばれます。それらがどのように機能するかを理解するために、ヴィンテージの80年代のビデオゲームパックマンと、迷路のようなパスですべてをゴブリングする象徴的なキャラクターを想像してください。ただし、この場合、小さな幽霊がむさぼり食われているのではなく、有害なタンパク質です。
「ミクログリアは脳内の免疫細胞であり、それらはスカベンジャーです」と、バード研究所のCEOであり、寄付された議長であるGopal Thinakaran博士は述べています。 「彼らは脳の破片を片付ける上で重要な役割を果たしています。また、アルツハイマー病においても非常に重要な役割を果たしています。」
必要に応じて、ミクログリアは数百万人のパックメンとパックメンさんが神経経路を歩き回ると考えて、脳の破片を維持するために増殖します。
「神経細胞やニューロンでいっぱいの賑やかな都市として脳を想像して、重要なメッセージを行き来します」とシナカラン博士は言いました。 「ミクログリアは、都市の衛生乗組員、緊急対応者、さらには都市の計画者でさえ、すべて1つに巻き込まれます。これらの小さな細胞は、脳の約10％を占めており、都市をスムーズに走らせて変化するために非常に重要です。」
ミクログリアは、脳の環境を監視するために触覚や投影を絶えず送り、感染、損傷、不要な破片など、トラブルの兆候を探しています。そして、彼らがそれを見つけたとき、彼らは彼らの静止状態から活発な塊のような形状と巻き込み、古典的なビデオゲームスタイルの有害な物質に変身します。
しかし、病気の脳を持つ老化した個人では、ミクログリアはゴミの除去に追いつくのがより困難です。最終的に、彼らは脳に浸透する慢性病理に屈し、最終的には遅くなり、腫れ、油性脂質が積まれ、脂質の脂肪堆積物を効率的に除去することができません。
ミクログリアが有効性を失う原因となる要因は、 9月3日に名誉あるジャーナルに発表された新しい研究 自然シナカラン博士は、シカゴ大学およびEndeavor Health Research Instituteの元同僚Jubao Duan博士と協力して行われた調査の共同著者を務めました。
この論文は、PicalMと呼ばれる特定の遺伝子の変動がミクログリアにどのように大きな影響を与えるかを示しています。この遺伝子の変化はミクログリアを破壊し、アルツハイマー病の発展途上の可能性を高め、紙の共同著者であり、モルサニ大学医学部のポスドク研究学者であるAri Sudwarts、博士号を説明しました。
「私たちは、発症後期のアルツハイマー病の3番目に重要なリスク遺伝子であるPicalmの機能を理解することに大きな進歩を遂げました」とSudwarts博士は言いました。 「Picalmの変異体が脳の免疫細胞に影響を与え、破片を除去する能力を低下させ、コレステロールと脂質の蓄積を引き起こすことがわかりました。特定のリスク遺伝子によって破壊された機能を理解することで、この遺伝子様式のある患者の医薬品を開発するための新しい標的を提供します。」
Thingakaran博士は、Picalmやその他の一般的な遺伝的変異についてさらに学ぶために取り組んでおり、これも深い影響を及ぼし、病気を発症するリスクを高めています。
「これは癌を引き起こす遺伝子変異のようなものです」と彼は言いました。 「そのような突然変異がある場合、あなたはそれをあなたの子供に渡すつもりです。アルツハイマー病のためにそのような能力を持っている3つの遺伝子しかありません。他のすべてはリスク要因と呼ばれます – 彼らはすべての人に病気を引き起こしませんが、彼らの生涯リスクを増加させます。」
彼は、遺伝子変異体が疾患にどのように影響するかを把握するという課題と、科学者がアルツハイマー病に影響を与えることが知られているライフスタイル要因から遺伝的効果をどのように分離できるかに魅了されています。
「運動するかどうかにかかわらず、生涯における個人のリスクは、アクティブなライフスタイルを維持しているか、高度な教育を受けているかなど、多くのことを維持しているかどうかにかかわらず、異なります」とThinakaran博士は言いました。 「だから、遺伝的影響を絞り込んで研究することが本当に難しくなる。」
しかし、過去20年にわたって、遺伝的手法はより進歩し、生涯リスクを高める遺伝子の「ホットスポット」に焦点を合わせてきました。そのようなホットスポットの1つはPicalM遺伝子であり、これは遅発性アルツハイマー病を発症するリスクに関連しています。
彼らは、ペトリ皿に培養されたヒト由来の脳細胞を含むデュアルラブ研究を監督しました。時間が経つにつれて、彼らはPicalMの分子変化と、その結果としてのアルツハイマー病の発症のリスクの増加をより深く理解することができました。彼らは、人口の30％がPicalm遺伝子の特定のバリアントまたは対立遺伝子を持っていることを学びました。 Picalmの「マイナーな対立遺伝子」と呼ばれ、アルツハイマー病から人々を守るようです。しかし、彼らはその理由、その理由を理解したかったのです。
彼らは培養細胞のデータを調べたとき、彼らは答えが脳のPACメンに横たわっていることを発見しました – ミクログリア。
「Duan博士は、Picalmのリスク対立遺伝子がミクログリアにのみ現れたことを発見しました」とThinakaran博士は述べました。 「それで、私たちは言った、ミクログリアの変化を導入し、リスクから保護されているマイナーな対立遺伝子と、そうでない主要な対立遺伝子の両方を追加しましょう。」
その結果、主要な対立遺伝子がミクログリアのPicalMタンパク質レベルを低下させることがわかりました。 PICALMタンパク質が少ないことは、リソソームと呼ばれる廃棄物タンパク質を分解するオルガネラ（細胞内の機能構造）に損傷を与えます。あまり効果的でないオルガネラは、タンパク質と脂質が細胞内で管理される方法を乱し、最終的に脳のアミロイドやタウなどのタンパク質物質を巻き込むミクログリアの能力を低下させます。
「これにより、細胞内にさらに大混乱を引き起こす脂質液滴と呼ばれるこれらのコンパクトな構造が作成され、マイクログリアが仕事をするのを妨げます」とシナカラン博士は言いました。 「このような物語を発展させることは非常にまれであり、展開するのに5年かかりました。」
テイクアウトメッセージ？
「ミクログリアでは多くのリスクが特定されています」と彼は言いました。 「そして、私たちは一つのリスクのために一種のロードマップを提供しています。また、プロセスが脂質調節不全をどのようにもたらすか、そして脂質液滴のさらなる蓄積がマイクログリアを効果的にし始めた方法を与えています。
参照： Kozlova A、Zhang S、Sudwarts A、et al。 Picalm alzheimerのリスク対立遺伝子は、ミクログリアの異常な脂質液滴を引き起こします。 自然。 2025。doi： 10.1038/s41586-025-09486-x
1757061622
#Picalm遺伝子バリアントはアルツハイマー病の脳のミクログリアを破壊します
2025-09-05 08:32:00