1つの免疫回路が脳をアルツハイマー病から守る可能性がある

新しい研究によると、これまで知られていなかった脳内の免疫細胞集団が、アルツハイマー病に対する自然の防御者として機能する可能性があるという。

研究者らは、以下のサブセットが存在することを発見した。 ミクログリア脳に常在する免疫細胞は、ニューロンを損傷から守る抗炎症状態に移行する可能性があり、脳の免疫系と体の残りの部分を保護するB細胞およびT細胞との間に予期せぬ類似点があることが明らかになりました。

研究者らは、マウスモデルでこの保護状態を強化すると、脳の炎症が静まり、有毒なタウの拡散が遅くなり、アミロイド斑の蓄積が減少することを示した。

この発見は、アルツハイマー病の感受性の違いを説明する可能性のある分子経路を明らかにし、神経変性と闘うために脳自身の免疫系を利用する新しい方法を示唆するものである。

「Bリンパ球およびTリンパ球における役割が免疫学者に長い間知られていた分子が、ミクログリアの活動も調節していることは注目に値します」とロックフェラー大学免疫細胞エピジェネティクスおよびシグナル伝達研究室長のアレクサンダー・タラホフスキー氏は言う。

「この発見は、制御性T細胞が免疫のマスター調節因子として大きな認識を獲得した時期に行われ、細胞型を超えた免疫調節の共通論理を浮き彫りにしました。また、アルツハイマー病の免疫療法戦略への道も開かれました。」

ミクログリアは、保護者としても攻撃者としても、アルツハイマー病において極めて重要な役割を果たしています。遺伝子発現に応じて、脳自体の免疫細胞は、時には有毒なアミロイド沈着を除去し、また時には慢性炎症を引き起こすことが示されています。

問題は、ミクログリアが有益な役割を果たすか有害な役割を果たすかを決定する正確な分子の手がかりは何かということでした。

以前の研究では、転写因子 PU.1 がパズルの 1 ピースである可能性が高いことが示唆されていました。遺伝子分析の結果、PU.1をコードする遺伝子に共通する変異が、ミクログリアを含む系統である骨髄細胞における発現を低下させ、この変異を持つ人はアルツハイマー病の発症が遅く、症状が軽い傾向があることが明らかになった。

以前の研究では、PU.1 がヒトのミクログリアのアルツハイマー病関連遺伝子を制御しており、その活性のわずかな変化によりこれらの細胞の炎症への反応が変化する可能性があることも示されています。しかし、PU.1、ミクログリア、アルツハイマー病の進行に関連する特定の分子経路や機構は依然として解明されていない。

これらの疑問に対処するために、研究チームは分子プロファイリング、マウスの遺伝子操作、ヒトの脳組織の分析を組み合わせて、PU.1 経路をマッピングしました。画像検査により、マウスとヒトの両方において、低レベルの転写因子PU.1を有するミクログリアの小グループがアミロイド斑の周囲に集まっていることが明らかになった。これらの免疫細胞は異常な回復力を持っていることが判明しました。通常はミクログリアを破壊する薬剤は、この集団にはほとんど影響を与えませんでした。生存者を検査したところ、PU.1-lowの少ないミクログリアが、体内の他の部位の炎症を鎮めることで知られる一連の分子とともにCD28を活性化していることが判明した。この結果は、これらのミクログリアが脳の環境を安定させ、さらなる損傷を制限するために保護状態に入ったことを示唆しました。

その後の実験により、ミクログリアにおけるこの保護的変化がどのように引き起こされるのかが明らかになりました。破片や異常タンパク質を検出するTREM2やCLEC7Aなど、ミクログリア上のプラーク感知受容体が活性化されると、SYKとPLCγ2という2つの重要な分子を介してシグナル伝達カスケードが開始され、これによりPU.1レベルが低下し、ミクログリアの保護モードが活性化される。

さらに研究チームは、PU.1を減らすだけでマウスのCD28やその他の抗炎症遺伝子を活性化させるのに十分である一方、PU.1を増やすとミクログリアの炎症性が高まることを発見した。

アルツハイマー病の症状を示すように遺伝子操作されたマウスでは、その効果は顕著だった。低PU.1状態は、通常は有毒分子を放出する有害な免疫経路を遮断し、ミクログリアの細胞ストレスの特徴を軽減し、アミロイド斑をより損傷の少ない形態に圧縮し、ニューロンを殺すタウタンパク質の拡散を防ぎ、最終的に記憶を維持し、寿命を延ばした。

しかし、これらのマウスでCD28遺伝子が欠失すると、保護効果が失われました。ミクログリアの PU.1 が低い状態にもかかわらず、炎症が再発し、アミロイド斑が拡大し、病気がより急速に進行しました。

まとめると、これらの結果は、プラーク感知受容体からのシグナルがPU.1レベルを低下させてCD28のスイッチを入れる経路を活性化し、ミクログリアを神経保護状態に押し込んで炎症を抑制し、アミロイドとタウの蓄積を制限し、脳機能と寿命を維持し、これらの効果を維持するのに完全にCD28に依存するPU.1-CD28軸を明らかにした。

「この発見は、ミクログリア状態の顕著な可塑性と、多様な脳機能におけるミクログリア状態の重要な役割に関するこれまでの観察を拡張するものです」と、上級著者でグリーンガード研究所の元ロックフェラー博士研究員であり、現在はマックス・プランク老化生物学研究所の所長を務めるアン・シェーファー氏は言う。

最も広い意味では、この発見は脳自体における免疫に関する私たちの理解を再構築し、体の一般的な免疫系を導く同じ分子論理が中枢神経系でも働いている可能性があることを明らかにしている。

CD28などの分子は、かつてはTリンパ球やBリンパ球のみに限定されていると考えられていたが、ミクログリアの活性を調節することが示された。この発見は、サプレッサーT細胞が自己免疫を防ぐ仕組みと、PU.1低、CD28陽性のミクログリアが脳内の神経炎症を制限する仕組みとの間の驚くべき類似点を強調するものである。これらの洞察を総合すると、脳の免疫系は孤立した存在ではなく、組織の健康を維持するために設計された、進化的に保存された広範なチェックとバランスのネットワークの一部であることが示唆されます。

ミクログリアにおけるPU.1-CD28軸の発見は、脳の免疫系がどのようにアルツハイマー病から身を守るかについての青写真も提供する。この研究は、炎症ではなく防御に向けることができる免疫調節の内部回路を明らかにすることで、神経変性と戦うための脳自身の防御機能を訓練する治療法の可能性を指摘している。

PU.1 が低く、CD28 陽性のミクログリアが近隣の細胞とどのように相互作用するかを理解する今後の取り組みは、脳の健康を維持するための新世代の免疫ベースの戦略への道を開く可能性があります。

この研究は、 自然。

マックス・プランク研究所、マウント・サイナイのアイカーン医科大学、ニューヨーク市立大学、およびその他の機関からの追加の研究者がこの研究に貢献しました。

ソース： ロックフェラー大学