心血管リスクと戦う 2 つの薬の併用は、最も一般的な肝疾患の治療にも役立つ可能性がある

代謝機能不全に関連する脂肪性肝疾患は、世界で最も一般的な肝疾患であり、成人人口の約 3 分の 1 が罹患しています。この疾患は肝細胞に脂肪が蓄積するのが特徴で、これは肝臓に重篤な影響を及ぼし、心血管疾患による高い死亡率にもつながります。

今回、ジャーナル「Pharmacological Research」に掲載されたバルセロナ大学の研究は、他の疾患に対してすでに承認されている2つの薬剤であるペマフィブラートとテルミサルタンが、代謝性肝疾患の実験動物モデルにおいて脂肪蓄積を効果的に減少させることを示している。さらに、この研究は、この薬剤の組み合わせが肝臓の関与とそれに関連する心血管合併症の両方を軽減するのに役立つ可能性があることを示唆しています。これらの結果は、現在の治療選択肢が非常に限られているこの疾患に対する、より安全で効果的な治療法の開発への扉を開きます。

この研究は、UBの薬学部・食品科学部、UB生物医学研究所（IBUB）、および肥満と栄養の生理病理学CIBER領域（CIBEROBN）のマルタ・アレグレット教授が率いるチームによって実施された。この研究は、サンタ・クル・イ・サン・パウ病院研究所、バルセロナ病院、CIBER心血管疾患領域（CIBERCV）、ウプサラ大学（スウェーデン）の研究者らと共同で実施された。

これまでのところ、代謝機能不全に関連した脂肪性肝疾患（MASLD）（以前は脂肪肝疾患として知られていた）の治療のために研究されたほとんどの新しい化合物は、安全性への懸念などのいくつかの理由で臨床試験で失敗している。これに関連して、ヒトにおける既知の許容可能な副作用プロファイルを備えた薬物の再利用は、魅力的で安全で、より費用対効果の高い戦略となります。この治療的な位置変更は、病気の初期の、通常は無症候性の段階で特に興味深いものです。

「私たちは、病気がより重篤な段階に進行するのを防ぐことを目的として、これらの段階に焦点を当ててきました。しかし、これらの初期段階で使用される薬には、人体において良好な安全性プロフィールがなければなりません」とマルタ・アレグレ氏は説明する。 「そのため、私たちは他の病状に対してすでに市販されている薬剤を研究しており、それらは非常に安全であり、MASLDの治療に潜在的な利点があることが示されています」と彼女は付け加えた。

具体的には、研究者らは、心血管リスクに関連する病態、それぞれ高脂血症と高血圧の治療のために（前者は日本でのみ販売されている）脂質低下薬（ペマフィブラート）と降圧薬（テルミサルタン）の単回または併用投与のMASLDに対する転用の可能性を分析した。 「MASLD患者では心血管疾患による死亡率が高く、これらの患者はこれら2つの危険因子を同時に抱えていることが多い」とアレグレ医師は強調する。

薬剤の有効性を確認し、その作用機序を調査するために、研究者らは薬剤をこの疾患のラットモデルに適用し、続いてゼブラフィッシュ幼生モデルにも適用した。 「近年、ゼブラフィッシュは、MASLDの病態生理の研究と治療法の評価を容易にする興味深い代替モデルとして登場しました。これらは、より迅速に結果を得ることができる、よりシンプルで安価なモデルであり、ヒトと同一ではありませんが、哺乳類と同様の炭水化物/脂質代謝と肝臓生理機能を備えています」とUBの教授は述べています。

結果は、この 2 つの薬剤の組み合わせが、脂肪とフルクトースの多い食事によって引き起こされる肝臓への脂肪蓄積を逆転させることを示しています。さらに、ラットモデルでは、ペマフィブラートの半分の用量とテルミサルタンの半分の用量を組み合わせて投与すると、脂肪蓄積の減少においていずれかの薬剤の全用量と同等の効果があることが判明した。 「異なる病原経路に作用する薬剤との併用療法は、各薬剤の低用量使用に伴う相乗効果の可能性と毒性の軽減により、単独療法よりも優れた戦略となる可能性がある」とアレグレ氏は指摘する。

これら 2 つの薬の併用は肝臓病に効果があるだけでなく、「血圧とコレステロール値を下げ、これらすべてが心血管リスクの低下につながる」と彼女は強調する。

この研究では、各薬剤が異なるメカニズムで作用することも判明し、テルミサルタン由来の肝脂質低下におけるPCK1タンパク質の重要な役割が初めて説明された。 「テルミサルタンはMASLDの他のモデルにも使用されている薬剤ですが、主に疾患のより進行した段階で使用されており、その有益な効果は主に抗炎症作用と抗線維化作用によるものと考えられています。しかし、疾患の初期段階ではまだ炎症や線維化はなく、脂質が蓄積するだけです」と研究者は説明する。

研究者らは今回、MASLD 動物の肝臓中の PCK1 タンパク質の量が減少し、テルミサルタンによる治療によりそのレベルが正常に回復したことを発見しました。 「PCK1のこの増加により、代謝産物の流れが脂質合成からグルコース合成にそらされます。このグルコース生成の増加は、グルコースが血液中に輸出されて蓄積されると、糖尿病を引き起こす可能性があるためマイナスになる可能性がありますが、我々はそうではないことに気づきました。」とUB教授は述べています。

これらの有望な結果にもかかわらず、これは動物モデルを使用した研究であるため、患者からはまだ遠いと研究者らは指摘しています。 「MASLD患者の治療法に応用するには、動物モデルで観察された利点が人間でも起こることを示す臨床研究が必要になるでしょう」とアレグレ氏は言う。

いずれにせよ、この結果は、線維症が存在する病気のより進行した段階でも薬剤が同様に効果があるかどうかなど、新たな疑問を引き起こしています。したがって、研究チームはすでに食事誘発性肝線維症の動物モデルにおける新しい研究に取り組んでいます。 「さらに、肝臓の線維化と心血管疾患を含む二重モデルを開発し、肝臓だけでなくアテローム性動脈硬化の軽減にも有益な作用が観察されるかどうかを確認する予定です」と彼は結論づけています。

ブラスター B、ロドリゴ カルボ M、ロドリゲス C、ロドリゲス C、ロドリゲス
テルミサルタンはPCK1アップレギュレーションを介して脂肪肝を逆転させる：MASLDの実験モデルにおけるPPAR非依存性の新規メカニズム。
薬理研究所2025 年 8 月;218:107860。土井： 10.1016/j.phrs.2025.107860