肥満、老化、ミトコンドリア障害を治療するためのマイクロプロテインを活用します

ミツバチが庭に命を吹き込み、花粉を提供し、花を咲かせるように、ミトコンドリアと呼ばれる小さなセルラーマシンは私たちの体に命を吹き込み、私たちの各細胞を動かす燃料を生産するときにエネルギーで賑わっています。ミトコンドリア代謝を維持するには、多くの分子とタンパク質からの入力が必要です。その一部はまだ発見されていません。

Salk Instituteの研究者は、ミトコンドリアがマイクロプロテインに依存しているかどうかを詳しく見ています。彼らの新しい研究では、昨年SLC35A4-MPと呼ばれるSalkで発見されたマイクロプロテインが、ミトコンドリア構造を維持し、マウス脂肪細胞の代謝ストレスを調節する上で重要な役割を果たすことがわかった。この所見は、肥満、老化、およびその他のミトコンドリア障害のための将来のマイクロプロテインベースの治療のための種子を植えています。

2025年8月29日にScience Advancesに掲載されたこの研究は、細胞生物学、代謝、およびストレスにおけるマイクロプロテインの機能的重要性を示すSalkでの一連の発見の一部です。

「マイクロプロテインは長い間ランダムな遺伝的ジャンクとして却下されてきましたが、私たちの研究は、それらの多くが実際に細胞生理学の重要な調節因子であることを実証する増加している研究に追加されます」と、SalkのAlan Saghatelian兼Frederik Paulsenの椅子教授であるAlan Saghatelianは述べています。 「ここでは、マイクロプロテインが、体温とエネルギーバランスを調節する茶色の脂肪組織のミトコンドリア構造と機能を保存する原因であることを明らかにします。」

2024年の晩春、サガテリアンの研究室は、メッセンジャーRNA（mRNA）の鎖上の上流のオープンリーディングフレームに隠されたSLC35A4-MPの遺伝コードを発見しました。長年の信念は、各mRNA鎖が単一のタンパク質、つまりmRNAとタンパク質の1対1の比率を常にコードするということでした。したがって、科学者がmRNAストランドで上流のオープンリーディングフレーム – の遺伝物質の追加セクションを見つけたとき、彼らは1）ランダムな非コーディングジャンクまたは2）そのmRNAの翻訳に影響する調節コードでなければならないと考えました。

しかし、遺伝子調査とシーケンス技術がより洗練されるようになるにつれて、研究者はすぐに機能的マイクロプロテインのためにコードされた上流のオープンリーディングフレームのいくつかに気付きました。この発見は、無視された上流のオープンリーディングフレームに長く隠されているマイクロプロテインが満開になっているため、セルラーライフにまったく新しい次元をもたらしました。

記載されている最初の機能的マイクロプロテインのいくつかは、代謝とミトコンドリアの調節に関与していました。これには、サガテリアンの2024年の研究が含まれます。この研究では、ラボが最初にミトコンドリアの壁にSLC35A4-MPを発見しました。さらなるテストでは、マイクロプロテインが健康な細胞代謝を維持するのに役立つ可能性があることが示唆されました。

しかし、これらの発見は、ペトリ皿で培養された試験管と細胞の生化学的アッセイから収集されたデータに基づいていました。 SLC35A4-MPの生理学的役割を完全に確認して説明するには、生きているシステムでその機能をテストする必要があります。

「SLC35A4-MPは、マウスで機能的に特徴付けられる最初のマイクロプロテインの1つです」と、Saghatelian’s Labのポスドク研究者であるAndréaRochaは述べています。 「実際、SLC35A4-MPはマウスのミトコンドリア機能と脂質代謝を調節することがわかりました。これは、健康を調節する生物学的因子を検索する際にマイクロプロテインを見落とすことができないことを示しています。」

SLC35A4-MPを分類するために、研究者は、そのミトコンドリアが特に激しく機能する模範的な代謝組織を調べました：茶色の脂肪。茶色の脂肪細胞は、エネルギーバランスと体温を調節するため、代謝的に要求が厳しいです。研究者は、マウス茶色の脂肪細胞から完全にSLC35A4-MPを除去し、その後、冷たい曝露や高脂肪食などの代謝的にストレスの多いイベントを誘導しました。

SLC35A4-MPがなければ、マウスは寒冷暴露中に代謝をダイヤルすることができませんでした。それらのミトコンドリアは、構造的に損なわれ、拡大され、機能不全に陥り、炎症を起こしました。ミトコンドリア以外では、茶色の脂肪細胞の他の部分も影響を受けました。研究者は、細胞内部のリモデリングとさらなる炎症の兆候、つまり肥満関連の状態の代謝低下の商標を見ました。

調査結果は、SLC35A4-MPが茶色の脂肪細胞機能と代謝ストレスに対する反応を調節する上で果たす基本的な役割を示しています。そして、私たちの賑やかな細胞ミツバチであるミトコンドリアは、体内のあらゆる細胞タイプにあるため、所見もどこにでも広がっています。 SLC35A4-MPは、肥満から老化など、代謝およびミトコンドリア機能に影響を与えるあらゆる疾患または障害の強力な治療標的となる可能性があります。

マイクロプロテインの研究は最終的に命にかかわっています。チームは、より機能的なマイクロプロテインの検索において、明るい花が前になっているのを見ています。

「科学者は、タンパク質データベースにマイクロプロテインを追加することができたため、問題は残っています。これらのマイクロプロテインには生理学的な関連性がありますか？」 Saghatelianは言います。 「そして、私たちの研究では、はい、それらは重要な生理学的調節因子です。それが前進するマイクロプロテインの研究により多くの燃料を加えることを願っています。」

Rocha AL、Schmedt C、Pinto A、Diedrich BC、Shan H、Flooding C、Sisturer、Vaughan JM、Mughal SC、SC、SC、SC、SC、SCMED SC。
SLC35A4-MPノックアウトマウスの茶色の脂肪組織における異常なミトコンドリア構造と機能。
Sci Adv。 2025 8月29日; 11（35）：EADS7381。 doi： 10.1126/sciadv.ads7381