ウィスター研究所助教授フィリッポ・ヴェグリア博士とそのチームは、膠芽腫がどのように発生するかについての重要なメカニズムを発見しました。 重篤でしばしば致命的な脳腫瘍 -; 免疫系を抑制して、腫瘍が体の防御によって妨げられずに増殖できるようにします。 研究室の発見は、「グルコース駆動ヒストンラクチル化は神経膠芽腫における単球由来マクロファージの免疫抑制活性を促進する」という論文として雑誌に掲載されました。 免疫。
私たちの研究は、がんの自己保存の細胞メカニズムが十分に理解されれば、がんに対して非常に効果的に使用できることを示しています。 神経膠芽腫における免疫抑制の代謝によるメカニズムに関する今後の研究を楽しみにしており、このがんを最もよく理解し、闘う方法について学び続けることを期待しています。」
フィリッポ・ヴェグリア博士、ウィスター研究所助教授
これまで、単球由来のマクロファージとミクログリアが神経膠芽腫において免疫抑制性の腫瘍微小環境をどのように作り出すのかはほとんどわかっていませんでした。 Veglia の研究室は、神経膠芽腫の免疫抑制の細胞の「仕組み」を調査し、神経膠芽腫が進行するにつれて、単球由来のマクロファージの数がミクログリアよりも多くなることを特定しました。 これは、単球由来マクロファージが最終的に腫瘍微小環境の大半を占めるようになることが、免疫反応を回避するというがんの目標にとって有利であることを示した。 実際、単球由来のマクロファージはミクログリアではなく、 T細胞 (腫瘍細胞を破壊する免疫細胞)、前臨床モデルと患者において。 研究チームは、単球由来マクロファージの数を人為的に減らした神経膠芽腫の前臨床モデルを評価した際に、この発見を確認した。 そして、研究グループの予想どおり、腫瘍微小環境内の悪意のあるマクロファージが少ないモデルは、標準的な神経膠芽腫モデルと比較して改善された結果を示しました。
膠芽腫は脳に発生するすべての悪性腫瘍の半分強をわずかに上回っており、このがんと診断された患者の予後は非常に不良です。膠芽腫の診断を受けた患者のうち 1 年を超えて生存できるのはわずか 25% です。 膠芽腫は、脳内のその位置と免疫抑制性の腫瘍微小環境により、本質的に危険であり、そのため、膠芽腫は有望な免疫療法に耐性を示します。 マクロファージ（単球由来マクロファージやミクログリアなど）のような特定の免疫細胞をプログラムすることで、次のように機能します。 -に反対するのではなく、 腫瘍である神経膠芽腫は、それ自体で腫瘍微小環境を促進し、抗がん免疫反応を回避しながらがんが積極的に増殖することを可能にします。
単球由来マクロファージの役割を確認した後、Veglia 研究室は、がん関連免疫細胞が免疫系に対してどのように作用しているかを理解しようと努めました。 彼らは、問題のマクロファージの配列を決定して、どの遺伝子が免疫抑制に関与しているかを示す異常な遺伝子発現パターンが細胞にあるかどうかを確認し、マクロファージの代謝パターンも調査して、マクロファージが標準的ではないかどうかを確認しました。遺伝子発現は代謝と結びついている可能性があります。
研究チームの双子の遺伝子発現と代謝解析により、グルコース代謝が解明されました。 一連のテストを通じて、Veglia 研究所は、単球由来のマクロファージがグルコース代謝を強化し、 GLUT1グルコース (重要な代謝化合物) の主要な輸送体であり、インターロイキン 10 (IL-10) を放出することで T 細胞の機能をブロックしました。 研究チームは、神経膠芽腫によってこれらのマクロファージのグルコース代謝が混乱し、免疫抑制活性が誘導されることを実証した。
研究チームはマクロファージの鍵を発見した グルコース代謝免疫抑制力による免疫抑制力は、「ヒストンのラクチル化」と呼ばれるプロセスにあります。 ヒストンはゲノム内の構造タンパク質であり、遺伝子の構成において重要な役割を果たします。 のように IL-10 -; どのような文脈で表現されるのか。 急速にグルコースを代謝する細胞として、単球由来マクロファージはグルコース代謝の副産物である乳酸を生成します。 そして、ヒストンの組織化がさらに IL-10 -; これは単球由来マクロファージによって効果的に産生され、がん細胞の増殖を助けます。
しかし、単球由来マクロファージのグルコースによる免疫抑制活性はどのようにして阻止できるのでしょうか? ベグリア博士と彼の研究チームは、考えられる解決策を特定しました。それは、グルコース代謝を調節する酵素である PERK です。 GLUT1 マクロファージでの発現。 膠芽腫の前臨床モデルでは、PERKを標的とすることでヒストン乳化とマクロファージの免疫抑制活性が損なわれ、免疫療法と併用すると膠芽腫の進行が阻止され、腫瘍の再増殖から脳を保護する長期持続免疫が誘導された。 これは、PERK-ヒストンラクチル化軸を標的にすることが、この致命的な脳腫瘍と戦うための実行可能な戦略である可能性があるという兆候です。
ソース：
参考雑誌:
デ・レオ、A. 他。 (2024) グルコース駆動型ヒストンラクチル化は膠芽腫における単球由来マクロファージの免疫抑制活性を促進する。 免疫。 doi.org/10.1016/j.immuni.2024.04.006。
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#神経膠芽腫の免疫抑制メカニズムを解明する
2024-05-04 02:13:00