研究者らは自然界に存在する化合物を使用して抗HIV薬開発の新たな手がかりを開く

ミシガン大学の研究チームは、研究室で天然に存在する化合物の修飾に成功し、抗HIV活性を持つ高度なリード化合物を生み出しました。

Journal of Medicinal Chemistry に 3 月 7 日に掲載された彼らの研究結果は、HIV の治療ではなく治癒に役立つ可能性のある薬剤の開発に新たな道を開くものです。

HIV を管理するための効果的な治療法は利用可能ですが、ウイルスが免疫系から隠れて感染細胞の貯蔵庫に潜伏する能力があるため、治療法は依然として見つかっていません。

「ほとんどのウイルスでは、感染するとしばらくの間体調が悪くなり、その後免疫システムが作動してウイルスは除去されます」とUM医科大学の微生物学・免疫学の教授、キャスリーン・コリンズ氏は言う。 「しかし、HIVの場合、患者が一度感染すると、そのウイルスは生涯存続します。つまり、患者は無期限に治療を受け続けなければなりません。」

HIV が患者の細胞の中に潜み続ける能力の鍵の 1 つは、ウイルスが作る Nef と呼ばれるタンパク質です。 このタンパク質は、細胞が免疫系に感染を警告するために通常使用するシステムを停止させ、免疫細胞がウイルスを認識して除去するのを妨げます。

コリンズ氏と彼女の研究室は、このタンパク質を 15 年以上研究し、それがどのように機能し、どのように無効化できるかを調査してきました。 彼女とUMライフサイエンス研究所の教授デイビッド・シャーマンは、自然界に存在する化学物質がHIV Nefを阻害し、免疫系がウイルス感染細胞を見つけて排除できるようにすることを以前に発見した。土壌由来の微生物によるものです。

しかし、自然な形では、CMA は潜在的な治療法としていくつかの課題を抱えています。 チームが克服しなければならなかった最初の課題は供給でした。 CMA は天然に存在する化合物ですが、CMA を生産する元の細菌の生産量は、実験室でのテストや改変に使用するにはあまりにも少なすぎます。

CMA を抗 HIV 薬として開発する際のもう 1 つの大きな課題は、Nef が CMA の主な標的ではないことです。

「人間の細胞におけるCMAの主な仕事は、V-ATPアーゼと呼ばれる酵素を阻害することですが、この場合は絶対に阻害したくないのです」と、UM薬科大学、医科大学、大学の教授でもあるシャーマン教授は述べた。文学、科学、芸術の。 「そこで、我々は、典型的な細胞標的であるV-ATPアーゼに影響を与えることなく、CMAの活性を改変し、私たちが目指している標的であるHIV Nefを阻害し始めるまでの有効用量のギャップを広げる方法を見つける必要がありました。」

この最新の研究により、チームはこれらの課題の両方を克服しました。 シャーマン氏のチームは生物工学を利用して、CMA生産を2,000倍に増加させる細菌株を開発することができた。 その後、研究室の合成化学者は、HIV Nef に対するその効力をテストするために、さまざまな化学基を交換して、この化合物の 70 以上の新しいバリエーションを作成しました。

コリンズ氏の研究チームは、一連の試験を通じて新しい化合物を実行し、細胞に対する毒性と、HIV Nef と V-ATPase の両方の活性にどのような影響を与えるかを測定しました。

同医学部の内科学教授でもあるコリンズ氏は、「CMAがHIV Nefタンパク質に対して非常に有効であることはわかっているが、すべての薬には副作用がある」と述べた。 「そこで私たちは、動物や人間への投与を検討する前に、その薬の副作用プロファイルを最小限に抑えるためにできる限りのことを確実に行いたいと考えました。」

研究チームは現在、オフターゲット効果を中断したりヒト細胞に毒性を引き起こすことなく、非常に低用量レベルでHIV Nefをブロックする高い効力を示すCMA類似体をいくつか開発した。 しかし、化合物を臨床現場でさらに試験する準備が整うまでには、いくつかの重要なステップが残っていると彼らは警告している。

「しかし、私たちのグループはいくつかの非常に重要な問題を解決したので、私たちは本当に励まされています」とシャーマン氏は語った。 「私たちは天然物分子の持続可能な供給を生産するように微生物を操作しており、新しい類似体を作るための非常に優れた化学的方法を持っています。そして、オフターゲット効果をさらに減らすために重要な毒性と効力パラメーターを追跡し続けるための方法論を備えています。」

この研究は国立衛生研究所の支援を受けました。

マコーリー M、ヒューストン M、コンドレン AR、ペレイラ F、クライン J、ヤプル マレシュ M、ペインター MM、ジマーマン GE、ロバートソン AW、カーニー N、グドール C、テリー V、ミュラー R、シャーマン DH、コリンズ KL。
天然および半合成プレマクロライドの構造活性相関は、HIV-1 免疫回避と空胞 ATPase 依存性リソソーム酸性化の異なる経路を示唆しています。
J Med Chem. 2024 年 3 月 7 日。土井: 10.1021/acs.jmedchem.3c01574