UICの研究は、細菌耐性を回避する新しい抗生物質の開発に役立ちます

イリノイ大学シカゴ大学とハーバード大学の科学者は、薬剤耐性菌やそれが引き起こす病気と戦うための新しい武器を医学に与える可能性のある抗生物質を開発した。

『サイエンス』誌に記載されている抗生物質クレソマイシンは、一般的に処方される多くの抗菌薬に対して耐性を持つようになった病原菌を効果的に抑制します。

この有望な新規抗生物質は、UICの生物科学准教授であるユーリー・ポリカノフ氏のグループとハーバード大学の同僚らとの間の長年にわたる研究パートナーシップの最新の発見である。 UIC の科学者は、ハーバード大学の研究者が新薬を設計および合成するのに役立つ、細胞のメカニズムと構造に関する重要な洞察を提供します。

新しい抗生物質の開発において、研究グループは、どれだけの抗生物質が共通の細胞標的であるリボソームと相互作用するのか、そして薬剤耐性菌が自らを守るためにリボソームをどのように修飾するのかに焦点を当てた。

すべての抗生物質の半分以上は、タンパク質生合成を妨害することによって病原菌の増殖を阻害するが、この生合成はリボソームによって触媒される複雑なプロセスであり、これは「細胞内のすべてのタンパク質を作る3Dプリンター」に似ているとポリカノフ氏は述べた。 抗生物質は細菌のリボソームに結合し、このタンパク質製造プロセスを妨害し、細菌の侵入者を死滅させます。

しかし、多くの細菌種は、この攻撃に対する単純な防御手段を進化させました。 1つの防御では、それらは1つの炭素原子と3つの水素原子からなる単一のメチル基をリボソームに追加することによって抗生物質の活性を妨害します。

科学者らは、この防御は単に細菌が「椅子に押しピンを置くようなもの」として、薬物がリボソームに結合する部位を物理的にブロックしているのではないかと推測している、とポリカノフ氏は述べた。 しかし、先月『Nature Chemical Biology』誌に掲載された論文で説明されているように、研究者らはさらに複雑なストーリーを発見した。

X線結晶構造解析と呼ばれる方法を使用して、ほぼ原子の精度で薬剤耐性リボソームを可視化することにより、彼らは2つの防御戦術を発見した。 彼らは、メチル基が結合部位を物理的にブロックするだけでなく、リボソーム内部の「腸」の形状も変化させ、抗生物質の活性をさらに阻害することを発見した。

次に、ポリカノフ氏の研究室は、X線結晶構造解析を使用して、2021年にUICとハーバード大学の共同研究によってNatureに掲載された薬剤を含む特定の薬剤が、この一般的な形態の細菌耐性をどのように回避するかを調査した。

「2種類の薬剤耐性リボソームと相互作用する抗生物質の実際の構造を決定することで、利用可能な構造データやコンピューターモデリングでは予測できなかったことを確認できました」とポリカノフ氏は述べた。 「それについて 1,000 回聞くよりも、一度見たほうがずっと良いです。私たちの構造は、この有望な新しい抗生物質を設計し、最も一般的な種類の耐性からどのように回避するかを理解するために重要でした。」

新しい抗生物質であるクレソマイシンは合成です。 メチル基の干渉を回避し、リボソームに強く結合してその機能を妨害するようにあらかじめ組織化されています。 このプロセスには、リボソームに結合するように事前に最適化された形状に薬剤を固定することが含まれ、これにより薬剤が細菌の防御を回避するのに役立ちます。

「それは単にリボソームに結合するだけで、メチル化があったかどうかを気にしていないかのように機能します」とポリカノフ氏は語った。 「最も一般的なタイプの薬剤耐性のいくつかを簡単に克服します。」

ハーバード大学で行われた動物実験では、この薬は黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌などの一般的な病気の原因となる多剤耐性菌株による感染を防ぐことができました。 これらの有望な結果に基づいて、次のステップはヒトにおけるクレソマイシンの有効性と安全性を評価することです。

しかし、この初期段階であっても、このプロセスは、次世代の抗生物質やその他の救命薬の設計において構造生物学が重要な役割を果たすことを示している、とポリカノフ氏は言う。

「構造がなければ、これらの薬物が修飾された薬物耐性リボソームにどのように結合して作用するのかという点で、我々は盲目になってしまうでしょう。我々が決定した構造は、これらの薬物が耐性を回避することを可能にする分子機構についての基本的な洞察を提供してくれました」とポリカノフ教授は語った。 。」

Wu KJY、Tresco BIC、Ramkissoon A、Aleksandrova EV、Syroegin EA、DNY を参照、Liow P、Dittemore GA、Yu M、Testolin G、Mitcheltree MJ、Liu RY、Svetlov MS、Polikanov YS、Myers AG。
リボソーム結合用に事前に調整された抗生物質は、抗菌剤耐性を克服します。
科学。 2024 年 2 月 16 日;383(6684):721-726。 土井： 10.1126/science.adk8013