2 つの新しい経路が線維症との闘いに有望であることを示す

研究者らは、強皮症や移植片対宿主病などの線維性疾患の治療方法を理解する上で重要な進歩を遂げました。

線維性疾患は、過剰な症状を特徴とする一群の状態（多くの場合自己免疫）です。 組織の瘢痕化。線維症は患者の生活の質を大きく妨げる可能性があり、場合によっては生命を脅かす可能性があります。線維症は先進国における全死亡の約 45% の原因となっています。しかし、効果的な治療法はありません。

さて、ある研究で 血、研究者らは、患者に対する新しい治療法として有望であるモノクローナル抗体を開発しました。

そして、 ネイチャーコミュニケーションズ 研究と同じチームは、線維症を媒介している可能性があり、将来の治療の標的となる可能性があるシグナル伝達経路を発見しました。

「線維症の治療は、非常に満たされていないニーズです」とエール大学医学部 (YSM) の免疫生物学教授であり、この研究の共同主任研究者であるリチャード・フラベル氏は言う。 「これらの状態をより深く理解することで、患者を助ける新しい薬が生まれる可能性があります。」

これまでの研究では、細胞の成長と増殖の制御に役立つ上皮成長因子受容体（EGFR）と呼ばれるタンパク質の上方制御と線維性疾患が関連付けられている。通常、このタンパク質は創傷治癒の促進に役立ちます。しかし、活性化しすぎると、線維化に伴う過剰な瘢痕組織が生成される可能性があります。

2022年、YSMの研究者らは、強皮症（皮膚や場合によっては内臓の線維化を引き起こす稀な自己免疫疾患）患者の皮膚サンプルで、EGFRに結合するシグナル伝達分子であるエピレグリンのレベルが上昇していることを発見した。彼らは、より多くのエピレグリンがEGFRの過剰活性化を引き起こし、強皮症の線維化を引き起こしている可能性があると仮説を立てました。このアイデアを検証するために、彼らは動物モデルでエピレグリンを標的にして減少させる抗体を使用し、それが線維症を逆転させることを発見しました。

これらの発見に基づいて、研究チームは最新の研究で新しいヒト抗エピレグリン治療用抗体を開発し、ドナー免疫細胞が体を攻撃し、場合によっては線維症を引き起こす幹細胞または骨髄移植の合併症である移植片対宿主病を軽減する能力をテストした。まず研究者らは、強皮症患者と移植片対宿主病患者の単細胞RNA配列データを比較して、両方の疾患の線維化を引き起こす共通のメカニズムを特定し、上方制御されたエピレグリンが一般的な病態であることを確認した。

「本当に際立った点は、強皮症で以前に観察されたようなエピレグリンシグナルが、この線維性移植片対宿主病の患者で実際に強調されたということです」と、YSMの皮膚科助教授であり、この研究の共同主任研究者であるイアン・オデル氏は言う。

次に、チームはヒト化マウスモデルと患者の皮膚生検で抗EREG抗体をテストし、エピレグリンを阻害すると線維症に関連するバイオマーカーが減少することを発見した。これらの発見は、治療用抗体がさまざまな種類の線維性疾患の患者にとって有望な新しい治療法となる可能性があることを示唆しています。

研究者らは将来の研究で、狼瘡や化膿性汗腺炎など他の線維性疾患に対する治療法をテストする予定だ。

2番目の最近の研究では、研究者らは線維性皮膚疾患と非線維性皮膚疾患を区別するメカニズムをさらに理解することを目的としました。研究チームは、7 つの異なる炎症性皮膚疾患からの単一細胞 RNA 配列データを比較しました。アトピー性皮膚炎や乾癬などの一部の疾患は、発赤や鱗屑と関連していましたが、線維症とは関連していませんでした。彼らはまた、強皮症、移植片対宿主病、狼瘡などの線維性疾患の患者からのデータも分析しました。

彼らの分析により、線維性疾患は、線維性疾患で過剰に活性化される主要な細胞種である線維芽細胞内のSTAT1と呼ばれるタンパク質の活性の増加と関連していることが明らかになった。 STAT1がどのようにEGFRシグナル伝達経路と相互作用して線維症を引き起こすのかをより深く理解するために、研究者らはSTAT1を欠くマウスモデルを開発した。研究チームがEGFRを活性化したところ、STAT1を持たないマウスでは通常の動物モデルと比較して線維化が少ないことが判明した。

「STAT1が存在しないときに損傷を誘発してEGFRを活性化すると、線維化遺伝子はどれも活性化されません」とオデル氏は言う。

研究者らは、培養線維芽細胞を用いてインビトロでさらなる実験を実施し、STAT1が線維症の発症に必要であることを確認した。

皮膚疾患の現在の治療法には、JAK-STAT 経路を標的とするヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤が含まれます。以前の研究では、JAK の活性化が STAT1 などの STAT タンパク質の活性を引き起こす可能性があることが示されています。 JAK 阻害剤は、アトピー性皮膚炎や乾癬などの皮膚疾患の治療には効果がありますが、線維症の軽減にはあまり効果がありません。

今回の研究は、EGFRシグナル伝達がJAKとは無関係にSTAT1を活性化できることを示しており、これがなぜJAK阻害剤が線維性疾患に対してうまく機能しないのかを説明できる可能性がある。このEGFR-STAT1経路は、潜在的な治療法の有望な新しい標的であると研究者らは述べている。

重要なのは、EGFR-STAT1 経路のエピレグリン活性化の上方制御は常に活性化されているわけではなく、損傷や炎症の存在などの特定の条件下でのみオンになることです。

「これらは日常生活を送るために必要な標的ではありません。それらを阻害することで重大な副作用が生じるとは考えていません」とオデル氏は言う。 「非常に安全なプロファイルを期待しています。」

新しい研究は、線維性疾患を治療するための 2 つの有望な治療法に焦点を当てています。研究者らは、これらの研究が患者の生活の質を大幅に向上させる新しいツールにつながると楽観視している。

「将来には大きな希望があります」とフラベル氏は言う。

ソース： エール大学