トリニティ・カレッジ・ダブリンとセントビンセント大学病院の科学者らによる研究結果は、関節リウマチ（RA）における関節炎症の細胞的および遺伝的特徴について新たな洞察を提供し、それを裏付ける新たな治療法と予測バイオマーカーの同定を示す可能性がある。個別化医療のこと。
ダブリントリニティカレッジ医学部分子リウマチ教授のウルスラ・フィアロン博士と医学部分子リウマチ学の博士研究員ミーガン・ハンロン博士が率いるチームは、詳細なRNA配列決定と代謝解析を実施した。 「リスクのある個人」と比較した、RA 患者の滑膜に存在するマクロファージの数RA の (IAR)、および健康な対照 (HC)。
この研究結果は、炎症を起こしたRA滑膜に優勢なマクロファージサブタイプ（CD40発現CD206+CD163+）が存在することを初めて示し、これは疾患活動性と治療反応に関連しており、疾患の初期にも見出された。臨床症状が現れる前の発症。
研究チームは、関節リウマチの炎症環境における初期の病原性マクロファージ細胞/遺伝子サインを同定することが、早期診断と治療介入のためのまたとない機会となることを示唆しています。
フィアロン氏は、「これは関節リウマチの疾患の初期段階で何が問題となるのかを理解する上で重要な進歩であり、患者の進行と再発にも影響を及ぼします。」とコメントした。私たちは、疾患初期の炎症促進反応の促進に関連する主要なマクロファージのサブタイプ/遺伝子サインを特定したため、炎症の解消に向けたマクロファージの再プログラミングは、治療の標的となる可能性があります。」
調査結果を報告する 科学の進歩 「滑膜組織マクロファージ恒常性の喪失は関節リウマチの臨床的発症に先行する研究者らは、「我々は、関節リウマチの発症初期、臨床徴候や症状が現れる前に活性化され、疾患活動性や治療に対する反応と相関する、CD40高値骨髄性サインの存在を説明している」と結論づけた。この発見は「…早期診断と治療介入のためのまたとない機会」を表している、と彼らは続けた。
関節リウマチは進行性の自己免疫疾患であり、人口の1パーセントが罹患していると著者らは書いている。この障害は、滑膜の炎症、過形成、軟骨や骨の構造的損傷を特徴とし、可動性や生活の質に影響を与えます。さらに、RA はアテローム性動脈硬化症、糖尿病、心血管疾患、肥満などの重大な併存疾患と関連しています。 「かなりの割合の患者が現在の治療標的に反応せず、誰が重度のびらん性疾患を発症し、誰が治療に反応するかを予測することは現時点では不可能である」と研究チームは続けた。
これは、治療に対する試行錯誤のアプローチが蔓延し、患者が正しい治療を受ける前に不可逆的な関節損傷につながる可能性があることを意味します。 「したがって、炎症部位における疾患をより深く理解することで、新しい治療戦略や予測バイオマーカーの開発が可能になるだろう」と研究者らは指摘した。
滑膜組織マクロファージは、正常な滑膜に存在する最も一般的な免疫細胞として同定されていますが、健康な滑膜組織におけるマクロファージの機能は十分に理解されていません」と研究者らは指摘した。マクロファージは関節破壊の「中心人物」であると研究者らは続け、最近の研究で健康と病気におけるマクロファージの多様な表現型が明らかになった。 「これにより、関節リウマチにおけるマクロファージ集団の表現型と個体発生を調査し、特徴付ける必要性がさらに強調されました。」
報告された研究では、チームは患者の滑膜内のマクロファージ活性化状態のスペクトルをより適切に特定するために、マルチパラメーターフローサイトメトリー、バルクRNA-seqおよびscRNA-seq、非侵襲性蛍光寿命画像顕微鏡法（FLIM）代謝イメージングおよび機能分析などの技術を使用しました。 RA患者、RAのリスクのある個人、および健康な対照者を対象としています。
彼らの分析により、炎症を起こしたRA滑膜においてCD40を発現するCD206+CD163+マクロファージサブタイプが同定され、これらが活動性RA患者において優勢なマクロファージであることが示された。研究チームは、これらの細胞が関節に常在し、健康状態では保護的な役割を果たしているが、病気になると理由は不明だが炎症を促進し、炎症を誘発するサイトカインを放出し、また浸潤性線維芽細胞を活性化する能力があることを発見した。軟骨や骨の破壊を引き起こすタイプ。
「ここでは、健康な滑膜組織生検と比較して、関節リウマチに存在するマクロファージサブセットの多様性が顕著に増加しており、どちらの組織でもCD206+CD163+マクロファージが優勢であることが観察されました」と研究者らは指摘した。 「健康な滑膜のこのサブセットには、ほとんどの関節リウマチの CD206+CD163+ マクロファージで発現されていた炎症マーカー CD40 の発現がありません。」
CD40を発現するCD206+CD163+マクロファージは、転写的にも「独特の組織常在遺伝子サインと代謝能力を持ち、健康な滑膜線維芽細胞反応を活性化できる」ことが判明したと研究者らは書いている。
重要なことに、研究結果は、このマクロファージのサブタイプが存在し、関節リウマチを発症するリスクのある個人において、つまり臨床徴候や症状の前に活性化されることを示しました。さらに、分析では、マクロファージの炎症促進状態が関節内の特定のシグナル伝達および代謝経路によって維持されており、それを標的とすることで炎症の消散が誘導される可能性があることが示された。
並行して、チームの研究は、確立された関節リウマチでは防御バリアマクロファージ（CX3CR1+）が枯渇し、関節マクロファージの優勢が防御マクロファージから炎症促進性マクロファージに切り替わったことを示した。
CD40を優勢に発現するCD206+CD163+細胞の同定は、CD40シグナル伝達を標的とすることが、現在治療に反応しない患者に対する新たな戦略となる可能性があることを示唆している。現在ハーバード大学に拠点を置くハンロン博士は、「関節リウマチを発症するリスクのある個人にこれらのマクロファージが存在することは、疾患発症の早期細胞バイオマーカーの可能性を浮き彫りにし、結果的に早期の治療介入につながる」と述べた。
著者らはさらに、「この免疫調節マクロファージ集団を機能不全の炎症活性化状態に変化させる初期の分子パターンと手がかりを解明できれば、関節リウマチ患者の関節恒常性を回復する機会が得られる可能性がある」と結論づけた。
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#関節リウマチの研究で診断と治療を早める可能性のあるマクロファージが判明
2024-09-30 17:08:10