科学者らがアルツハイマー病の新たな分子的要因を発見

2011年に発表された研究では、 先端科学2024年5月21日、研究者らはアルツハイマー病に罹患した単一の生きた脳細胞を研究するための新しい技術を使用しました。単一ニューロンの電気的活動とそれらのニューロン内のタンパク質レベルを測定することにより、科学者らはアルツハイマー病に関連する新しい分子を発見しました。将来的には、これらの分子が神経変性疾患を治療したり進行を遅らせたりする薬の標的となることが期待されています。

臨床神経科医のスチュアート・リプトン医学博士、タンパク質専門家のジョン・イェーツ3世博士、バイオインフォマティクス学者のニコラス・ショーク博士（トランスレーショナル・ゲノミクス研究所（TGen）の副所長兼定量医学の著名な教授でもある）を含むスクリプス研究所の教授陣の緊密な協力により、科学者たちはこのバイオテクノロジーの偉業を開発することができました。

「細胞 1 個を取り、その電気活動を 1 アンペアの 100 万分の 1 の 100 万分の 1 のオーダーで測定し、同じ細胞内の何千ものタンパク質を調べて、アルツハイマー病に関連する異常な電気活動を引き起こすタンパク質を見つけることができるというのは、私にとっては驚くべきことでした」と、ステップ ファミリー財団寄付教授であり、スクリプス研究所の神経変性新薬センターの共同ディレクターでもある、論文の主任著者リプトン氏は言う。「しかし、この方法の素晴らしい点は、アルツハイマー病や関連する認知症の新しいターゲットを発見できることです。」

リプトン氏らによるこれまでの研究では、アルツハイマー病患者の脳では特定のニューロンが過剰に活動し、通常よりも強い、またはより頻繁に電気信号を送ることが示されています。証拠は、この過剰活動（過興奮としても知られています）がアルツハイマー病に関連する認知機能低下の一因となっていることを示唆しています。

新しい研究で、リプトン氏と同僚は、科学者が個々の脳細胞を正確に測定し、アルツハイマー病の影響を受けた細胞と健康な細胞を比較できるシステムを開発した。ニューロンの電気的活動を正確に測定する方法を以前に開発したリプトンのグループは、イェーツ氏と協力し、質量分析法を使用して各神経細胞内の2,250を超えるタンパク質のレベルを特定した。質量分析法は細胞からタンパク質を識別して定量化できるが、これらの分析は従来、大量の細胞集合体に対して行われてきた。最近の進歩により、単一細胞レベルでの測定が可能になっている。

シングルセル（sc）パッチクランプ/プロテオミクスと呼ばれる新しいシステムでは、塩溶液で満たされた小さなガラス管を電極として使用して細胞の電気的活動を測定し、その後、質量分析法によるタンパク質研究のために細胞を抽出します。

「このアプローチにより、電気的機能の乱れをニューロン内の分子イベントに結び付けることができるようになります。これはプロテオミクスの興味深い応用です」とイェーツ氏は言う。

科学者たちは約 150 個のニューロンの電気的パターンとタンパク質レベルを分析し、その後、シュコークが応用した計算ツールを使用して、過剰興奮性と異常なタンパク質レベルとの関連性を発見しました。彼らは、健康な細胞と比較して過剰興奮性のアルツハイマー細胞で高レベルまたは低レベルに存在する約 50 個のタンパク質を特定しました。

「これらのタンパク質の一部はアルツハイマー病と関連していることがすでに知られていましたが、多くはそうではありませんでした」とリプトン氏は言う。

これらのタンパク質は、フリーラジカル（酸化還元調節因子）の電子制御、エネルギー代謝、炎症など、ニューロンのさまざまな機能に関与している。15種類のタンパク質は、アルツハイマー病のニューロンで特に高いレベルまたは低いレベルにあることがわかり、リプトン氏のグループはこれらの分子のいくつかについて追跡調査を計画している。

彼はまた、薬物スクリーニングに scPatch-Clamp/Proteomics の使用を拡大し、アルツハイマー病の潜在的な薬がニューロンの過剰興奮と異常なタンパク質レベルの両方を修正するかどうかをテストする予定です。彼はこれらの発見を、アルツハイマー病患者から採取した脳オルガノイド、または「ミニ脳」と呼ばれる、より大きな脳細胞群の実験と関連付けています。

「一つの細胞が常にすべてを語るわけではない」とリプトン氏は説明する。「アルツハイマー病の機能障害の一部は、細胞同士の相互作用に関係しているため、ミニ脳オルガノイドでこの種の研究を繰り返すことができれば、さらなる発見ができるかもしれない」

リプトン氏は、この方法が他の脳関連疾患に対する創薬研究にも応用できる可能性があると指摘している。

「アルツハイマー病のニューロン1個のタンパク質発現と電気的活動に基づくこの新しい個別化医療のアプローチは、この病気だけでなく、他の治療領域に大きく遅れをとっている他の神経疾患に対する新薬発見にも革命を起こす可能性がある」と同氏は付け加えた。