科学者は、細胞が広範囲のウイルスと戦うのを助ける化合物を発見します| MITニュース

MITおよび他の機関の研究者は、宿主細胞内の防御経路を活性化することにより、ウイルス感染と戦うことができる化合物を特定しています。これらの化合物は、1つだけでなく、あらゆる種類のウイルスに対して機能する抗ウイルス薬として使用できると考えています。

研究者は、これらの化合物を特定し、統合されたストレス応答経路として知られる宿主細胞防御システムを、400,000近くの分子のスクリーニングで活性化しました。ヒト細胞のテストでは、研究者は化合物が細胞がRSV、ヘルペスウイルス、Zikaウイルスからの感染をかわすのに役立つことを示しました。彼らはまた、マウスモデルのヘルペス感染と闘うのに効果的であることが証明されました。

研究チームは現在、最終的な臨床試験のためにそれらを開発することを期待して、追加のウイルスに対して化合物をテストする予定です。

「この研究に非常に興奮しています。これにより、宿主細胞のストレス反応を利用して、広範なスペクトル抗ウイルス剤を特定して開発する手段に到達することができます」と、MITの医療工学科学研究所（IMES）および生物工学部の医療工学と科学のターミー教授であるジェームズ・コリンズは言います。

カリフォルニア大学サンタバーバラ校の分子生物学の准教授であり、統合生物科学の最高科学責任者であるコリンズとマックスウェルウィルソンは、新しい研究の上級著者であり、 細胞。元MIT Postdocであり、Integrated Biosciencesの最高経営責任者であるFelix Wongは、この論文の主執筆者です。 MIT、UCSB、および統合された生物科学に加えて、研究チームにはイルミナベンチャーズとプリンストン大学の科学者も含まれています。

細胞防御の向上

ヒト細胞では、統合されたストレス応答経路は、ウイルス感染や飢vなどの他の種類のストレスに応じてオンになります。ウイルス感染中、経路は、ウイルスの複製サイクル中に生成される分子である二本鎖RNAによって引き起こされます。そのRNAが検出されると、細胞はタンパク質合成をシャットダウンし、ウイルスが複製する必要があるタンパク質の生成をブロックします。

研究者たちは、この経路を後押しする化合物は、あらゆる種類のウイルスと戦う可能性のある新しい抗ウイルス薬の良い候補である可能性があると考えています。

「通常、抗ウイルス剤がどのように発達するかは、1つの特定のウイルスのために1つの抗ウイルス性を発達させることです」とウォンは言います。 「この場合、宿主細胞のストレス反応を調節できると、新しいクラスの広範な抗ウイルス剤が得られる可能性があると仮定しました。宿主細胞に直接作用して、すべてのウイルスがどのように複製されるかについて基本的なものを変える化合物です。」

ウイルス感染中のこの経路の活性を高める化合物を特定するために、研究者は新規光遺伝学的スクリーンを発明しました。光遺伝学は、研究者が細胞のゲノムに光感受性タンパク質を挿入できるようにするバイオエンジニアリング手法です。この場合、研究者はPKRと呼ばれるタンパク質の修正を操作し、ストレス経路をオンにして、光でそれをオンにすることができました。

この手法を使用して、研究者は、約40万人の市販の化合物と独自の化合物のライブラリをスクリーニングしました。細胞も青色光にさらされたため、これらの化合物はそれぞれヒト細胞に適用され、PKRを活性化することでウイルス感染をシミュレートしました。

細胞の生存率を測定することにより、研究者はどの化合物が経路の活性化を促進し、ウイルス生殖をシャットダウンする細胞の能力を増幅したかを決定できました。このスクリーンは、潜在的な抗ウイルス活性を持つ約3,500個の化合物を生成し、さらに評価されました。

「ウイルス感染に応じて経路がオンになった場合、私たちの化合物はそれを完全に爆発させることです」とウォンは言います。 「少量のウイルスが存在する場合でも、経路がトリガーされた場合、抗ウイルス反応も最大化されます。」

感染と戦う

その後、研究者は8つの最も有望な化合物を選択し、ヒト細胞の有害な効果を避けながらウイルスを殺す能力についてスクリーニングしました。これらのテストに基づいて、研究者は3人のトップ候補を選択し、これをIBX-200、IBX-202、およびIBX-204と呼びました。

ジカウイルス、ヘルペスウイルス、またはRSVのいずれかに感染した細胞では、これらの化合物による治療は、細胞内のウイルスの量を有意に減少させました。その後、研究者はヘルペスウイルスに感染したマウスで化合物の1つであるIBX-200をテストし、ウイルス量を減らして症状を改善できることを発見しました。

実験により、これらの化合物はストレスの検出に関与する酵素をオンにするように見えることが示されました。これにより、ストレス応答経路が活性化され、細胞がウイルス感染により反応するようになります。まだ感染していない細胞に適用すると、化合物は効果がありません。

研究者は現在、より広い範囲のウイルスに対してリード候補を評価する予定です。彼らはまた、統合されたストレス応答を活性化する追加の化合物を特定することを目指しています。また、ウイルスまたは細菌の感染症を除去する可能性のある他の細胞ストレス経路を特定することを目指しています。

この研究は、防衛脅威削減機関、国立科学財団、米国陸軍研究局、統合された生物科学によって資金提供されました。