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2024-08-24 03:03:00
ルートヴィヒがん研究所の研究では、免疫システムのT細胞における代謝スイッチが特定されました。これは、以前に遭遇した病原体に対する永続的な免疫を与える記憶T細胞の生成に不可欠であり、腫瘍中に発見され、抗腫瘍反応を促進するT細胞サブタイプです。 免疫療法。
ルートヴィヒ・ローザンヌのピン・チー・ホーとアレッシオ・ベヴィラクアが主導し、 科学免疫学研究では、遺伝子発現のマスター調節因子である PPARβ/δ が、その重要な分子スイッチであると特定しています。ホー、ベヴィラクア、および同僚らはまた、スイッチの機能不全により、以前に遭遇したウイルスの T 細胞の「記憶」が損なわれることや、マウスにおける抗癌免疫反応の誘導が損なわれることも示しています。
私たちの研究結果は、このスイッチを薬理学的に作動させて改善できる可能性があることを示唆している。 の効能 「がん免疫療法」
ピンチー・ホー、ルートヴィヒ・ローザンヌ
病気の細胞や癌細胞を殺すキラー T 細胞 (CD8+) は、標的抗原によって活性化されると、他のほとんどの健康な細胞が酸素不足の場合にのみ使用する代謝経路をオンにします。このタイプの代謝 (好気性解糖と呼ばれる代謝プロセスを含む) は、キラー T 細胞の増殖能力と標的細胞を破壊する能力に不可欠な複数のプロセスをサポートします。
キラーT細胞のほとんどは、感染を排除した後、死滅します。しかし、少数はセントラルメモリーCD8+ T細胞（Tcm）に変化し、循環血中にとどまっていわゆる免疫を確立します。免疫とは、同じ病原体に再び遭遇した場合に、迅速かつ致命的な反応を起こす能力です。この変化を達成するために、T細胞は好気性解糖をオフにし、組織または循環血中に長期間存続できるように代謝を適応させます。これがどのように正確に行われるかは、これまで不明でした。
PPARβ/δ が Tcms に特徴的な代謝プロセスの多くを活性化することを認識した Ho、Bevilacqua および同僚は、それが Tcms の形成に重要な役割を果たす可能性があると仮説を立てました。彼らは、黄熱病ワクチン接種者からワクチン接種後かなり経ってから収集した免疫学的遺伝子発現データを調べ、予想どおり、PPARβ/δ が Tcms で豊富に生成されていることを確認しました。
マウスを使った研究により、PPARβ/δ はウイルス感染に対する免疫反応のピーク時ではなく、その反応が弱まるときに T 細胞で活性化されることが明らかになりました。さらに、CD8+ T 細胞は、PPARβ/δ を発現しないと、循環 Tcm になるために必要な代謝スイッチを行えません。その発現を阻害すると、感染後の腸内のそのような Tcm と常在記憶 T 細胞の生存が損なわれます。
研究者らは、T 細胞が TCM 形成に重要な免疫因子であるインターロイキン 15 にさらされ、TCF1 というタンパク質を発現すると、PPARβ/δ 経路が活性化されることを明らかにしました。TCF1 は、TCM が標的病原体に遭遇したときに TCM が急速に増殖するのに不可欠であることがすでに知られています。研究者らは、この研究で、TCF1 が TCM の維持にも重要であることを示しています。
偶然にも、TCF1 の発現は、腫瘍に見られる CD8+ T 細胞のサブセット (前駆細胞が枯渇した T 細胞) の特徴です。これらの前駆細胞が枯渇した T 細胞は、2 つの経路のいずれかをたどります。つまり、完全に無気力な「末期的に枯渇した」T 細胞になるか、適切な刺激が与えられると増殖して、がん細胞を殺す「エフェクター」CD8+ T 細胞を生成します。抗 PD-1 抗体などのチェックポイント阻害免疫療法は、このような刺激を与えることができます。
TCF1がT細胞におけるPPARβ/δ経路を調節するという観察から、T細胞前駆細胞枯渇T細胞の形成と維持にもTCF1が必須である可能性が浮上した。研究者らはこれが事実であることを示した。T細胞からPPARβ/δ遺伝子を削除すると、T細胞前駆細胞枯渇T細胞がマウスモデルで消失した。 悪性黒色腫また、PPARβ/δ経路は、前駆細胞が枯渇したT細胞が末期枯渇に向かう傾向を抑制することも実証されています。
ホー、ベヴィラクア、および同僚らは、研究結果の治療可能性を評価するために、T 細胞を PPARβ/δ の活性を刺激する分子にさらし、処理した細胞をマウスの黒色腫モデルに対して使用した。これらの細胞は、未処理の細胞よりも効率的にマウスの黒色腫腫瘍の成長を遅らせ、がんを殺す子孫を生み出す準備が整った、前駆細胞が枯渇した T 細胞の生化学的特徴を備えていた。
「これらの研究結果に基づき、PPARβ/δシグナル伝達を標的とすることが、T細胞を介した抗腫瘍免疫を向上させる有望なアプローチとなる可能性があると示唆しています」とベヴィラクア氏は述べた。
これを人間で正確にどのように実現できるかは、ホー研究室が間違いなく追求するさらなる研究のテーマです。
この研究は、ルートヴィヒがん研究所、スイス国立科学財団、欧州研究会議、スイスがん財団、がん研究所、ヘルムート・ホルテン財団、メラノーマ研究連盟、台湾科学技術部、ニューヨーク大学アブダビ研究所賞、中央研究院の支援を受けて行われました。
ピン・チー・ホー氏は、ルートヴィヒ癌研究所ローザンヌ支部の会員であり、ローザンヌ大学の教授です。
ソース：
ジャーナル参照:
ベヴィラックア、A. 他。 （2024）PPARβ/δによる代謝リプログラミングは記憶CD8+ T細胞の形成と維持をサポートする。 科学免疫学。 doi.org/10.1126/sciimmunol.adn2717。
#研究により記憶T細胞の形成とがん免疫に重要な代謝スイッチが明らかに