ジャーナルに掲載された最近の研究 科学免疫学 心不全（HF）は多重疾患を促進すると報告されています。
医学の進歩にもかかわらず、HF による死亡率はかなり高くなっています。入院を繰り返すことは HF の特徴であり、HF が将来の HF イベントのリスクを高め、多重疾患に寄与することを示唆しています。慢性炎症は、多重疾患を構成するほとんどの疾患に共通する病理学的特徴として認識されています。しかし、HF が慢性炎症に寄与するかどうか、および HF 関連の多重疾患を促進するメカニズムは不明です。
勉強： 心不全は生来の免疫記憶を通じて多重疾患を促進する画像クレジット: CalypsoArt / Shutterstock
研究と結果
本研究では、研究者らは造血幹細胞（HSC）とその単球子孫におけるHF誘発性変化と、それらが骨格筋、心臓、腎臓に与える影響について調査しました。まず、心臓イベントがHSCを変化させ、心臓機能に影響を与えるかどうかを調べました。この目的のため、マウスの左心室に横方向大動脈収縮（TAC）を介して圧力負荷をかけることでHFを誘発しました。
4 週間後、致死量の放射線を浴びたマウスに移植するために骨髄 (BM) が採取されました。また、対照マウスからの BM 移植 (BMT) も実施されました。4 か月後、HF マウスから BM を移植されたマウスは、対照マウスから BM を移植されたマウスと比較して線維化が進行し、心臓機能が低下していました。これらの異常は 6 か月後にはより顕著でした。
次に研究者らは、TAC の HSC 調節が心臓マクロファージの発達と機能に影響を与えるかどうかを調査しました。CD45.1 コントロール マウスと CD45.1/CD45.2 ヘテロ接合性 TAC マウスの長期 HSC を CD45.2 レシピエント マウスに同時移植しました。研究者らは、末梢血中の好中球と単球がコントロール HSC よりも TAC HSC に由来する頻度が高いことを発見しました。これは子孫における骨髄シフトを示しています。
この骨髄系へのシフトは、TAC BM由来の末梢血細胞でも確認されました。心臓のLy6Clo CCR2+マクロファージはTAC BM受容者でより多く見られ、TACにさらされたHSCはCCR2+マクロファージに分化する可能性が高いことを示唆しています。次に、競合移植実験により、TACはHSCを調節して、組織常在マクロファージよりも炎症誘発性マクロファージを多く生成することが示されました。
組織常在マクロファージは心臓をストレスから保護し、恒常性を維持するため、TAC HSC 由来細胞のこの変化した潜在能力は恒常性を損ない、心臓リモデリングを引き起こす可能性があります。これにより、TAC HSC が他の臓器の病状を促進するかどうかの調査が促進されました。そのため、片側尿管閉塞 (UUO) モデルを使用して、TAC マウスの BM を投与された患者における腎障害反応が分析されました。
UUO 実施後まもなく、単球由来マクロファージは炎症誘発性の Ly6Chi 表現型を示しました。しかし、2 日目と 3 日目までに腎臓内の Ly6Clo マクロファージが増加しました。さらに、TAC BM レシピエントは 1 週間後に対照群よりも有意に悪化した間質線維症と尿細管損傷を示しました。次に、研究チームは、HF によって誘発された HSC の変化がサルコペニアに寄与するかどうかを調査しました。
その結果、心臓毒投与から 4 週間後、TAC BM を投与されたマウスは、対照群よりも損傷部位の再生筋線維の断面積が小さくなりました。また、TAC BM マウスは再生と治癒が損なわれ、損傷した筋肉の線維化がより顕著になりました。さらに、研究チームは、TAC 誘発性 HSC 変化の潜在的なメカニズムを調査しました。
トランスクリプトーム解析により、TAC が Lin—Sca1+ cKit+ CD34- CD45.2+ CD48- CD150+ Flt3- HSC の遺伝子発現に影響を与えることが示されました。ゲノムワイドクロマチンアクセシビリティ解析により、TAC が HSC エピゲノムにも影響を与えることが示されました。さらに、CD45.2+ Lin—Sca1+ cKit+ CD34—Flt3- HSC で単一細胞 RNA シーケンシングを実施しました。これにより、さまざまなレベルの HSC および多能性前駆細胞マーカーを持つ 9 つのサブポピュレーションが明らかになりました。
遺伝子セットエンリッチメント解析により、9 つの遺伝子セットのダウンレギュレーションが明らかになりました。ダウンレギュレーションが最も顕著だったのは、トランスフォーミング成長因子 (TGF)-β シグナル伝達でした。さらに、研究チームは、TAC の 1 週間後に BM で活性 TGF-β1 レベルが大幅に低下したことを観察しました。TGF-β シグナル伝達は HSC の冬眠に極めて重要であるため、心臓ストレスは TGF-β シグナル伝達を低下させることで冬眠を阻止する可能性があります。
一貫して、TAC 後に増殖中の HSC が継続的に増加しましたが、これは TGF-β1 治療によって抑制されました。最後に、研究者らは、HSC における TGF-β シグナル伝達阻害が HF を促進するかどうかを調査しました。研究者らは、HSC トランスクリプトームに対する阻害の影響が TAC の影響と類似していることを発見し、TGF-β が少なくとも部分的に HSC に対する TAC の影響を媒介している可能性があることを裏付けました。
結論
この研究では、HF マウスの HSC が心臓機能障害を引き起こし、受容マウスの骨格筋と腎臓の直接的および間接的な障害に対する感受性を高めることが強調されました。さらに、TAC を経験した HSC の子孫は、炎症およびリモデリング遺伝子を発現する心臓マクロファージを優先的に生成します。
さらに、HF は TGF-β を抑制することで HSC の増殖と骨髄の歪みを誘発し、BM の交感神経活動の低下と一致しています。これらの知見を合わせると、BM が HF におけるストレス反応の中心として機能していることが明らかになりました。HSC はこれらのストレス記憶を保持し、HF と多重疾患のさらなる発症に寄与しています。
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#研究により心不全は幹細胞を変化させて多疾患を引き起こすことが明らかに
2024-05-28 05:16:00