痛みへの新しい遺伝的リンクは、有望な薬物標的を提供します

慢性的な痛みは人生を変えるものであり、世界中の障害の主要な原因の1つと考えられており、世界中の何百万人もの人々にとって日常生活を困難にし、個人的および経済的な負担を悪化させています。その背後にある分子メカニズムに関する確立された理論にもかかわらず、科学者はこれまで責任のある身体の特定のプロセスを特定することができませんでした。

エキサイティングなコラボレーションで、NDCNのDavid Bennett教授と生化学局のSimon Newstead教授とナノサイエンス発見のためのKavli研究所のSimon Newstead教授が率いるチームは、痛みへの新しい遺伝的リンクを特定し、この遺伝子が包み込む分子輸送体の構造を決定し、その機能を痛みに結び付けました。

研究の結果は、緩和するための薬を開発するための有望で新しい具体的なターゲットを提供します 慢性痛。紙」SLC45A4は、ニューロンポリアミン輸送体をコードする痛み遺伝子です「で公開されています 自然。

多くの慢性疼痛状態、侵害受容器 –神経細胞 組織の損傷を検出します – 過剰に活動し、脳にあまりにも多くの痛みの信号を送り、通常よりも多くの苦痛を引き起こします。これらのシグナルの調節は完全には理解されていませんが、一部の研究では、これらの変化をポリアミンにリンクしています。これは、細胞がさまざまな正常な機能を実行するのを助けるために身体によって生成される自然化学物質です。

時間が経つにつれて、ポリアミンの濃度が高くなると、過度の感受性神経細胞に寄与し、長期的な損傷を引き起こし、最終的には通常よりも多くの痛みのシグナルを脳に送ることで慢性疼痛を引き起こすと考えられています。これは、低レベルの刺激でさえ、通常よりも痛みを感じるかもしれないことを意味します。

しかし、これまで、これらの理論は証明されていませんでした。既知の特定の標的がなければ、慢性的な痛みは治療が困難であり、鈍力、強力なオピオイドに依存しています。痛みを軽減するのに効果的ですが、これらの薬物は複数の脳経路で作用し、依存症につながる可能性があり、深遠な長期的な関連する健康への影響につながります。

ベネット教授は、「慢性疼痛がより一般的になり、現在の治療が失敗するにつれて大きな社会的問題のままです。人間の慢性疼痛の背後にあるメカニズムを理解し、重要なことに新しい鎮痛薬標的を特定する必要があります。」

一部の人々が慢性疼痛の影響を受けている理由を理解するために、NDCNの研究チームは最初にUK Biobankを使用して、遺伝データと参加者の回答を疼痛に関するアンケートの回答と比較しました。彼らは、SLC45A4と呼ばれる遺伝子のバリアントを持つ人々は、より高いレベルの痛みを報告する可能性が高いことを発見しました。これらの調査結果は、Finngenなどの他の主要な人口調査からのデータを使用する場合に再現されました。

その後、研究者はこの遺伝子がエンコードするものを理解しようとしました。紙の主著者である上級ポスドク研究者であるスティーブン・ミドルトン博士は、「SLC45A4を人間の慢性痛に結びつけることは本当にエキサイティングでしたが、次の課題はSLC45A4が体内で何をするかを正確に解明することでした。

「驚くべきことに、SLC45A4は待望のニューロンポリアミン輸送体であり、一部の神経が痛みを伴う刺激にどのように反応するかを調節する上で特に重要であることを確認しました。

生化学局のサイモン・ニューステッド教授と協力して使用する Cryo-Electron顕微鏡、チームは、人間のトランスポーターの構造を決定しました。これは3Dで初めて行われ、神経細胞全体でポリアミンを送る責任があることを確認しました。

研究チームはまた、この遺伝子が、感覚ニューロンが皮膚と筋肉から情報を運ぶ領域である背側根神経節に高レベルで存在することを発見しました。この領域の神経細胞は、痛みの調節に関与する脳に送られる信号の数とともに、痛みの検出に関与しています。

彼らが人間と共有する遺伝子であるSLC45A4を欠くマウスで実験を行うと、動物は典型的な痛みの刺激に対するより低い反応を示しました。マウス神経系は人間と同一ではありませんが、それら、人間、他の哺乳類の間で共有されている基本的なメカニズムがたくさんあり、SLC45A4遺伝子の将来の研究の可能性を示しています。

ニュースステッド教授は、「体内の複雑な組織と臓器がどのように機能してコミュニケーションをとるかを把握すると、重要な発見が発生します。膜トランスポーターはこのコミュニケーションで基本的な役割を果たします。我々の発見は、膜輸送と慢性痛の間の新しいリンクを明らかにし、代謝と痛みが人体にどのように関連するかをより深く理解する方法を開けます。」

さらなる研究により、成功した薬を開発できれば、強力なオピオイドに依存することなく、長期的な慢性疼痛を軽減し、世界中の患者のより安全で効果的な治療につながる可能性があります。

ベネット教授は、「新しい疼痛遺伝子を発見し、この分子の原子構造に関する洞察を得て、その機能を組織損傷に反応するニューロンの興奮性に結び付けました。