新薬は記憶喪失が始まる前にアルツハイマー病を阻止できる可能性がある

新しい研究で、北西部の科学者らは、ニューロンの機能不全、炎症、免疫細胞の活性化など、脳の初期の変化のいくつかを引き起こしていると考えられる、これまで知られていなかった非常に有毒なアミロイドβオリゴマーの亜種（ペプチドの毒性クラスター）を特定した。

実験薬であるNU-9と呼ばれる小分子化合物は、この有毒なアミロイドベータオリゴマーサブタイプを減少させ、アルツハイマー病のマウスモデルにおいてそれが引き起こす損傷を劇的に減少させた。研究者らは、アルツハイマー病の発症時のこれらの変化に対処することで、NU-9が最終的にニューロンを破壊する一連の毒性事象を潜在的に予防、または大幅に遅らせることができると期待している。

この研究結果は、認知機能の低下やその他の衰弱性の症状が現れる前の、初期段階でこの疾患を標的とする新たな戦略の可能性を示している。

この研究は、『Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association』に12月18日に掲載される予定です。

「アルツハイマー病は、症状が現れる数十年前に始まり、毒性のアミロイドβオリゴマーがニューロン内に蓄積したり、記憶喪失が明らかになるずっと前にグリア細胞が反応し始めるなどの初期現象が起こる」と、研究の筆頭著者であるノースウェスタン大学のダニエル・クランツ氏は述べた。 「症状が現れる頃には、根底にある病理はすでに進行しています。これが多くの臨床試験が失敗する主な理由であると考えられます。臨床試験の開始が遅すぎます。私たちの研究では、症状が現れる前にNU-9を投与し、この初期の発症前の期間をモデル化しました。」

クランツは最近博士号を取得したばかりです。ノースウェスタン大学ワインバーグ芸術科学大学の学際生物科学 (IBiS) プログラムを卒業し、担当著者のウィリアム・クラインの指導を受けています。アルツハイマー病の専門家であるクライン氏は、ワインバーグ大学の神経生物学教授であり、研究で特定されたアミロイドβオリゴマーのサブタイプを標的とする治療用モノクローナル抗体を開発し、現在臨床試験中のアキュメン・ファーマシューティカルズの共同創設者でもある。この研究の主要な共著者であるリチャード・シルバーマンは、NU-9 を発明しました。シルバーマン氏は、以前に線維筋痛症、神経痛、てんかんを治療するためのプレガバリン（リリカ）を発明した人物で、ワインバーグ化学科のパトリック・G・ライアン/エーオン教授であり、NU-9（現在はAKV9と呼ばれる）を商品化する新興企業アカヴァ・セラピューティクスの創設者である。

NU-9の約束

約 15 年前に考案された NU-9 は、神経変性疾患における有毒タンパク質凝集体の蓄積を防ぐことができる小分子化合物を発見するというシルバーマンの数年にわたる取り組みの一環として登場しました。 NU-9は2021年までに、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の動物モデルにおいて、有毒なSOD1およびTDP-43タンパク質を除去し、上位運動ニューロンの健康を回復する効果を実証した。 2024年に米国食品医薬品局からALSの人体臨床試験を開始する許可を得た。

今年の初めに、シルバーマン、クライン、クランツは、NU-9 がアルツハイマー病を効果的に治療できることを実証しました。以前の研究では、NU-9が、学習と記憶に重要な領域である海馬から、実験室で培養された脳細胞内の有毒なアミロイドベータオリゴマーを除去できることが示されました。

「ALSとアルツハイマー病の両方において、細胞は有毒なタンパク質の蓄積に悩まされています」とクライン氏は述べた。 「細胞にはこれらのタンパク質を除去するメカニズムがありますが、ALSやアルツハイマー病などの変性疾患では損傷を受けます。NU-9は細胞を救う経路を救出しています。」

早期介入

アルツハイマー病の治療におけるこの薬の可能性をさらに調査するために、研究チームは、初期の損傷を阻止するその薬の有効性を評価したいと考えました。新しい研究では、研究者らはアルツハイマー病の未発症マウスモデルにNU-9を投与した。マウスには 60 日間毎日経口投与されました。

結果は驚くべきものでした。 NU-9 は、通常、症状が現れるずっと前に始まる炎症反応である早期反応性星膠症を大幅に軽減しました。アストロサイト（ニューロンを保護し、炎症を制御する星形の脳細胞）に結合する有毒なアミロイドベータオリゴマーの数も激減した。また、認知障害に関連する神経変性疾患の特徴であるタンパク質TDP-43の異常型も急激に減少した。

「これらの結果は驚くべきものです」とクライン氏は語った。 「NU-9は、神経炎症の本質であり、病気の初期段階に関連する反応性星膠症に対して顕著な効果を発揮しました。」

この改善は脳の複数の領域に及び、NU-9 が脳全体に及ぶ抗炎症効果があることを示しています。

隠れた犯人

研究チームは、発症前のマウスモデルに対するNU-9の影響を調査していたところ、予期せぬ犯人を発見した。科学者たちは何十年もの間、アミロイドベータオリゴマーは、アルツハイマー病の後半に現れるプラークを形成する大きなアミロイドベータフィブリルよりも毒性が強いと考えてきた。しかし、すべてのアミロイドベータオリゴマーが同じというわけではありません。北西部の科学者たちは、特有の問題のあるサブタイプを 1 つ発見しました。

「我々は、疾患の非常に初期段階でニューロン内部や近くの反応性アストロサイトに現れる、異なるアミロイドベータオリゴマーのサブタイプを特定した」とクランツ教授は述べた。 「それは初期のアルツハイマー病の扇動者として作用する可能性があります。」

ACU193と呼ばれる⁺ このサブタイプは抗体 ACU193 によって検出されるため、ストレスを受けたニューロンの内部で初期に現れることが科学者らによって発見されました。次に、これらのオリゴマーは近くの星状細胞の表面に移動すると考えられます。 ACU193の場合⁺ オリゴマーがアストロサイトに引っ掛かると、記憶喪失が始まるずっと前に脳全体に広がる一連の炎症を引き起こす可能性があります。

潜在的な予防策

NU-9 はこのサブタイプを標的にし、劇的に減少させました。このことは、この薬が介入が最も効果的であるアルツハイマー病の初期段階で特に価値がある可能性があることを示唆しています。 NU-9 はこのサブタイプを減らすことで、星状細胞の活性化を防ぐ可能性があります。

アストロサイトは脳の最前線の応答者として機能しますが、反応状態に追い込まれると破壊的になります。この破壊的な行動はシナプスに損傷を与え、炎症性分子を放出し、神経変性を加速させます。このプロセスを止めることは、アルツハイマー病の進行を遅らせる最も強力な方法の 1 つである可能性があります。

クランツ氏とシルバーマン氏は、この戦略をがんや心臓病を予防するための早期介入アプローチに例えています。

「ほとんどの人はコレステロール値を監視することに慣れています」とシルバーマン氏は言う。 「コレステロール値が高いからといって、すぐに心臓発作を起こすというわけではありません。しかし、将来的に心臓発作が起こるのを防ぐために、コレステロール値を下げる薬を服用する時期が来ています。NU-9も同様の役割を果たす可能性があります。アルツハイマー病を示すバイオマーカーを持っている人は、症状が現れる前にNU-9の服用を開始できる可能性があります。」

「アルツハイマー病の早期診断用血液検査がいくつか開発中です」とクライン氏は付け加えた。 「病気を進行中に阻止できる薬剤と組み合わせて、より優れた早期診断を約束することが目標です。」

現在、研究チームは、典型的な人間の老化をよりよく反映する遅発性疾患の動物モデルを含む、アルツハイマー病の追加モデルでNU-9をテストしている。研究者らはまた、治療を受けた動物に症状が発現するかどうかを判断するために動物を長期間追跡し、NU-9の早期介入が時間の経過とともに記憶とニューロンの健康にどのような影響を与えるかを調べる予定だ。

この研究「グリア関連アミロイド ベータ オリゴマー サブタイプの同定と阻害剤 NU-9 による反応性星状神経膠症からの救済」は、国立衛生研究所 (助成金 AG061708) の支援を受けました。