中井博之医学博士は、OHSU 医学部の分子医学遺伝学科の研究室でチームとともに働いています。中井氏と彼のチームは、腎臓への遺伝子送達を改善する方法を特定し、より効果的な治療への道を切り開いた。 (OHSU/クリスティン・トーレス・ヒックス)
研究者らは、アデノ随伴ウイルス (AAV) ベクターを使用して、遺伝性疾患、特に慢性腎臓病の遺伝子治療の改善に取り組んでいます。 AAV ベースの治療は有望であることが示されていますが、これらの治療を腎臓に効果的に提供することは、現在に至るまで課題のままです。
しかし、オレゴン健康科学大学の科学者らによる新しい研究では、AAVキャプシド、IV注射や腎静脈や腎盂（腎臓に近い領域）への直接注射などの送達ルートなど、腎臓への遺伝子送達を改善する複数の要因が明らかになった。 —そして腎臓病の状態。
の 研究結果が今日発表されました で ネイチャーコミュニケーションズ。
中井博之、医学博士（おす）
中井博之、医学博士OHSU 医学部分子医学遺伝学部門分子医学の特別教授らは、マウスで 47 種類の異なる AAV カプシドをテストし、さまざまな送達経路の影響を調べました。キャプシドの 1 つである AAV-KP1 は、腎静脈または腎盂を介して腎臓に直接投与すると特に効果的であり、肝臓への影響を最小限に抑えながら腎細胞に到達します。対照的に、健康な腎臓では有効なカプシドではない AAV9 は、慢性腎臓病の場合に静脈内注射すると、より優れた腎臓標的化を示しました。
研究チームの研究は、これらの局所注射が腎細胞の標的化を改善し、望ましくない副作用を軽減する可能性があることを示唆しているが、一方、静脈内注射は、腎臓が健康なときではなく病気のときに腎臓に遺伝子を送達するための効果的なアプローチとして浮上している。
「すでに出回っている文献に基づいて、AAVは腎臓にうまく作用しないという誤解がありました」と論文の上級著者である中井氏は述べた。 「私たちの研究は、遺伝子を尿細管と有足細胞に送達できることを示しています。 [highly specialized cells] 腎臓には、遺伝子治療の 2 つの重要な標的細胞型があり、大きな障壁はありますが、特に特定の種類の腎疾患ではそれが可能であることが現在ではわかっています。」
古庄 泰介 医学博士（礼儀）
古庄 泰介 医学博士この論文の筆頭著者である彼は、中井研究室がこの研究に取り組んでいた当時、博士研究員として中井研究室に所属していた。臨床腎臓専門医としての彼の専門知識は、最も効果的であることが判明した AAV カプシドと送達ルートの組み合わせを特定するのに役立ちました。
この研究の最も重要な発見の 1 つは、2 つのカプシドが注射部位にどのように蓄積し、体内に拡散するかという点で異なる挙動を示すということでした。研究者らは、AAV-KP1を腎臓に直接注射すると腎臓細胞が効果的かつ特異的に標的化される一方、AAV9は局所送達によっても全身に広がることを発見した。
この研究では重要な点も浮き彫りになった。結果は種間で大きく異なり、腎盂への注射後にウイルスが腎細胞に侵入する仕組みがマウスとヒト以外の霊長類で大きな違いがあることが示された。非ヒト霊長類で見出された細胞侵入機構により、抗 AAV 中和抗体の存在下で AAV ベクターが腎細胞に侵入することが可能となり、非ヒト霊長類では既存の免疫が克服されましたが、マウスではそうではありませんでした。これらの観察は、種と病状に応じて適切な AAV カプシドと注入方法を慎重に選択する必要があることを強調しました。
中井教授は、この研究は基礎研究と遺伝子治療の両方において腎臓へのAAVベースの遺伝子送達を最適化する方法について貴重な洞察を提供すると述べた。このことから、最良の結果は、適切なウイルス カプシドを選択するだけでなく、病状に応じてどこにどのように投与するかを慎重に検討することからも得られることがわかります。これらの発見は、将来、腎臓病に苦しむ人々にとってより効果的な治療法への道を開く可能性があります。
中井と古庄のほかに、OHSU の共著者には次のような人がいます。 ランジャン・ダス博士、 羽咋秀之、MD、Ph.D.、アヌシャ サイラヴィ、MS、 安達 圭 博士、 ミア・S・ガルブレイス・リス、理学士、 プラテッパ・ラジャゴパル博士、 堀川 正博、医学博士、MBA、 羅秀華、理学士、 レナ・リー医師、 山田 健太郎、医学博士、 ニコール・アンディーン医師、 グレゴリー・A・ディッセン博士
この研究は、大塚製薬株式会社からの委託研究基金と、オレゴン国立霊長類研究センターを支援する国立衛生研究所助成金 P51 OD011092 によって支援されました。この作業では、National Science Foundation の助成金番号 ACI-1548562 によってサポートされている Extreme Science and Engineering Discovery Environment を使用しました。具体的には、ピッツバーグ スーパーコンピューティング センターで、NSF 賞番号 ACI-1928147 によってサポートされている Bridges-2 システムを使用しました。 P51 OD011092 によってサポートされている ONPRC 分子ウイルス学コアは、NHP に対する中和抗体アッセイを提供しました。内容は著者のみの責任であり、必ずしも資金提供者の公式見解を表すものではありません。
OHSU における動物被験者が関与するすべての研究は、大学の動物管理使用委員会 (IACUC) によって審査および承認されなければなりません。 IACUC の優先事項は、動物研究対象者の健康と安全を確保することです。 IACUC はまた、動物を扱う人々の健康と安全を確保するための手順も見直します。 IACUC は、すべての動物研究提案を厳格に審査し、提案が科学的価値を実証し、生きた動物の使用が正当であることを確認します。
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#新しい遺伝子治療研究が慢性腎臓病患者に希望をもたらす
2024-12-30 20:53:00