筋ジストロフィー 1 型では、変異した DNA から有毒な RNA が生成され、脂肪肝疾患への感受性や薬物に対する過敏症などの肝機能が変化します。多くは患者にとって有毒であることが証明されているため、これらの影響を理解することは治療法を開発する上で非常に重要です。クレジット: Haneui Bae によるイラスト
研究者らは筋強直性ジストロフィー1型の肝臓症状を研究するマウスモデルを作成し、肝臓内の有毒なRNAがどのように脂肪肝疾患や薬剤感受性を引き起こすかを明らかにした。このモデルにより、より安全な薬物検査が可能になり、この状態における組織特有の影響を理解することの重要性が強調されます。
イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の研究者らは、成人発症型筋ジストロフィーの最も一般的な形態である筋強直性ジストロフィー1型の肝臓症状を再現する新しいマウスモデルを開発した。このモデルは、患者が脂肪肝疾患を発症することが多く、薬剤に対する感受性が高まり、治療選択肢が複雑になる理由についての洞察を提供します。また、臨床試験に進む前に肝臓毒性について潜在的な薬剤候補をスクリーニングする新たな機会も提供します。
イリノイ州生化学教授のアウイナシュ・カルソトラ氏が率いる研究者らは、研究結果を雑誌に発表した。 ネイチャーコミュニケーションズ。
「この病気は単なる筋肉の病気ではありません。それは多臓器性疾患です。変異した遺伝子はすべての細胞に存在します」とカルソトラ氏は語った。 「ほとんどの研究は筋肉、または筋肉に他の症状を結び付けることに焦点を当てており、治療法の開発は治療薬を筋肉に取り込む方法に焦点を当ててきました。しかし、ほとんどの薬は最初に肝臓を直接通過します。この病気の新しい治療法が治験に入ると、多くの治療法で肝臓毒性が示されます。したがって、肝臓で何が起こっているのかを理解する必要があります。」
この病気はDMPK遺伝子の変異によって引き起こされます。 CTG の 3 文字のシーケンスは、数十回から数千回まで繰り返されます。タンパク質をコードしていない部分にありますが、有毒なRNAに翻訳され、細胞核に蓄積します。この繰り返し配列により、RNA は緊密なヘアピン ループを形成します。このヘアピン ループは、他の RNA とタンパク質がどのようにスプライシングされるかを制御するある種の RNA 結合タンパク質に結合して干渉する構造です。
肝臓特異的マウスモデルの開発
研究者らは筋肉内で有毒なRNAを生成するこの疾患のマウスモデルを開発したが、肝臓を標的としたモデルはこれまでになかったとカルソトラ氏は述べた。大学院生のザカリー・デワルドが率いる彼のチームは、肝臓細胞で特異的に有毒なRNAを作るマウスの系統を開発した。これらのマウスは、ヒトの筋強直性ジストロフィー患者によく見られるのと同じ脂肪肝の症状と薬物に対する過敏症を示しました。
「筋強直性ジストロフィーの分野では、患者が手術を受ける場合、目が覚めない可能性があるため、通常の麻酔薬を通常の用量で使用できないことはよく知られています。しかし、やはり人々は、これらの麻酔薬や他の薬物に対する感受性は筋肉組織によって引き起こされていると考えていました」とカルソトラ氏は語った。 「しかし、この変異が肝細胞のみに発現し、他の細胞型には発現していない私たちのマウスは、さまざまな薬物を投与したときに感受性を示しました。そのため、肝臓の病気を進行させることで、脂肪肝の発症と薬物代謝の両方に対する肝臓の影響を確認できることに非常に興奮しています。」
研究者らは、有毒な RNA がなぜ脂肪肝疾患を引き起こすのかのメカニズムを探索する中で、脂肪合成を制御する遺伝子 ACC-1 が、罹患した肝臓でミスプライシングされ、アップレギュレートされていることを発見した。彼らはマウスをACC-1阻害剤とスプライシング修正剤で治療した。
「わずか 10 日間の治療で、これらのマウスの脂質蓄積を減少させることができたことがわかりました。これは、ACC-1 酵素の誤制御が実際にこの病気で見られる脂肪蓄積の原因であること、そして治療経路の可能性があることを示しています」とカルソトラ博士は述べた。言った。
肝臓と筋肉への影響の比較
研究者らは、観察された効果が筋肉との相互作用ではなく、肝臓によってのみ引き起こされていることを確認するために、そのマウスを筋肉組織のみで変異遺伝子を発現する別の系統のマウスと比較した。研究者らは、薬物代謝や脂肪肝の発生に問題は見られませんでした。
「これらの発見は、個々の組織内の筋強直性ジストロフィーの影響を研究し、患者に見られる代謝機能障害に対するそれぞれの寄与を評価することの重要性を本当に浮き彫りにしています」とカルソトラ氏は述べた。 「1 つの組織タイプだけに焦点を当て、他の組織タイプを完全に無視することはできません。」
カルソトラ氏は、彼のグループが次に臨床医と提携して、ヒトの筋強直性ジストロフィー患者から採取した肝組織の生検を研究することを望んでいる。ヒト肝臓の病態がマウスモデルで見られる病態と一致することが確認されれば、このモデルは将来の治療薬の毒性と感受性をスクリーニングするのに役立つ可能性がある。
「これは、この病気を治療するために開発されている将来の治療法の有効性を確認し、これらの患者では肝臓の代謝が変化することを念頭に置き、それに応じて投与量を調整するのに役立ちます」とカルソトラ氏は述べた。
参考文献：「筋強直性ジストロフィーのマウスモデルにおける薬物代謝の変化と脂肪肝疾患への感受性の増加」Zachary Dewald、Oluwafolajimi Adesanya、Haneui Bae、Andrew Gupta、Jessica M. Derham、Ullas V. Chembazhi、Auinash Kliestra、2024 年 10 月 21 日、 ネイチャーコミュニケーションズ。
DOI: 10.1038/s41467-024-53378-z
国立衛生研究所、筋ジストロフィー協会、チャン・ザッカーバーグ・バイオハブ・シカゴ、およびアイ大学高等研究センターのベックマン・フェローシップがこの研究を支援しました。共著者には、イリノイ州博士研究員のデワルド氏、大学院生のオルワフォラジミ・アデサンヤ氏、ジェシカ・ダーハム氏、ウラス・チェンバジ氏、学部生のアンドリュー・グプタ氏が含まれた。
国立衛生研究所は、助成金 R01HL126845 および R01AA010154 を通じてこの研究を支援しました。
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2024-10-29 10:31:00