がん細胞は増殖するにつれて、乳酸などの代謝副産物を腫瘍微小環境に送り出します。使い果たされた T 細胞 -;癌と戦う力を失った人々 -;ピッツバーグ大学とUPMCヒルマンがんセンターの新しい研究によると、この乳酸を摂取するとエネルギーがさらに奪われてしまうという。
研究者らが乳酸を細胞に取り込むタンパク質をブロックしたところ、疲弊した T 細胞が新たな生命を獲得し、それがマウス癌モデルにおける腫瘍制御の改善につながりました。調査結果は本日、 自然免疫学。
阻害性代謝産物へのアクセスをブロックすることは、免疫システムを再活性化する方法についてのまったく新しい考え方です。私たちは疲れきった T 細胞は役に立たないとよく考えますが、この研究は、腫瘍微小環境の悪影響をブロックすることで実際にこれらの細胞からジュースを取り出すことができることを示しています。」
グレッグ・デルゴフ博士上級著者、ピット大学免疫学教授、UPMC ヒルマン腫瘍微環境センター所長
腫瘍に継続的に曝露されると、ブレーキのように機能する共抑制受容体の発現により、T 細胞の効果が徐々に低下します。前駆細胞が枯渇した T 細胞は、まだ癌を殺す機能をいくらか保持しており、さらに悪化して最終的に枯渇した状態になる可能性があります。チェックポイント阻害剤である抗 PD1 および抗 CTLA4 を含むほとんどの免疫療法は、共抑制受容体をブロックすることでこれらのブレーキを解除しようとします。
「私たちの免疫療法兵器の主な武器であるチェックポイント阻害剤は、特定のがんの一部の患者にとって信じられないほどの成功を収めていますが、多くの失敗もあり、多くのがんにおいて私たちが期待していたような大きな変革をもたらすものではありませんでした。」デルゴッフェは言いました。 「ブレーキから足を離すことでできることは限られています。」
疲れた T 細胞を活性化する新しい方法を模索する中で、デルゴッフェとデルゴッフェの研究室の博士研究員である筆頭著者ロナル ペラルタ博士は、栄養素を細胞に輸送する溶質キャリアと呼ばれるタンパク質ファミリーに注目することから始めました。
「枯渇したT細胞は、もはや何ができなくなるかという点で広範囲に研究されている」とペラルタ氏は語った。 「でも、何 する 疲れ果てたT細胞はそうなるのでしょうか？彼らは何を食べますか？彼らはどのような栄養素を摂取できるのでしょうか？これらの疑問が私たちの研究の出発点でした。」
ペラルタ博士は、乳酸を輸送するMCT11と呼ばれる溶質キャリアが、終末期に疲弊したT細胞において前駆細胞と比較して劇的に増加していることを発見し、乳酸が機能喪失に寄与していることを示唆している。
同教授がマウスのMCT11をコードする遺伝子を欠失させるか、モノクローナル抗体でタンパク質をブロックすると、黒色腫、結腸直腸癌、頭頸部癌のマウスモデルにおいて、T細胞が摂取する乳酸の量が減り、機能性と腫瘍制御の改善が示された。
T細胞の枯渇を引き起こす共抑制受容体が車のブレーキだとすると、乳酸は車の性能を妨げる汚れや粒子で汚染された低品質のガスのようなものです。この標準以下の燃料を販売するガソリンスタンドへのアクセスをブロックすることで、車はより良いガソリンを入手でき、その性能が向上します。 MCT11 をブロックすると、T 細胞がその機能を妨げる乳酸にアクセスするのが阻止されるのと同じです。
「MCT11 を除去しても、T 細胞上の共抑制受容体の発現に違いはありません」と Delgoffe 氏は説明しました。 「彼らはまだ技術的には疲弊していますが、私たちがこの悪い代謝物である乳酸の供給を遮断したため、機能的なT細胞として機能します。」
研究者らは、MCT11抗体が単独で投与された場合にはマウスの腫瘍の除去を促進したが、抗PD1抗体と組み合わせるとさらに効果的であることを発見した。
デルゴッフェとペラルタは、新たなスピンアウト会社を通じて、将来の臨床試験でそれをテストすることを目標に、ヒト T 細胞における有効性を考慮して MCT 抗体を最適化することに現在取り組んでいます。
Peralta氏によると、MCT11は腫瘍に集中している枯渇したT細胞でほぼ独占的に発現されるため、MCT11は魅力的な治療標的であるという。これは、MCT11を標的とする薬剤は、体全体のT細胞に作用する抗PD-1などの従来の免疫療法よりも副作用が少ない可能性があることを意味します。
「この研究は、T細胞が環境中の代謝産物とどのように相互作用するかを標的にすることで、がんのより良い転帰を促進できるという概念の実証であるため、非常に興味深い研究です」とペラルタ氏は述べた。 「これは、がんや他の多くの病気を治療するために、免疫細胞内の他の標的をどのように追跡できるかを探求するための扉を開きます。」
この研究の他の著者は、Bingxian Xie 博士、Konstantinos Lontos 医学博士、Hector Nieves-Rosado 博士、Kellie Spahr、Supriya Joshi 博士、Rhodes B. Ford、ケビン・クアン医師、博士、アンドリュー・フリッシュ、ビクトリア・ディーン、メアリー・フィルビン、アンソニー・R・シロ博士、セバスチャン・ギングラス博士、アマンダ・C・ポホレック博士、ローレンス・P.ケイン博士、ダヤナ・B・リバデネイラ博士、全員ピットとUPMC所属。
この研究は、国立衛生研究所 (DP2AI136598、P50CA121973 および P50CA097190)、国立アレルギー感染症研究所 (R01AI171483、R01AI166598)、ヒルマン フェロー革新的がん研究プログラム、Stand Up to Cancer (SU2C-AACR-) の支援を受けました。 IRG-04-16)、がん遺伝子治療同盟、マークがん研究財団の新進リーダー賞、がん研究所ロイド J. オールド STAR 賞、および Sy Holzer 寄付免疫療法基金。
ソース：
参考雑誌:
RM州ペラルタ、他。 （2024年）。疲弊した T 細胞の機能不全は、MCT11 を介した乳酸代謝によって強化されます。 自然免疫学。 doi.org/10.1038/s41590-024-01999-3。
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