T細胞は固形腫瘍の内部にいると、アデノシン三リン酸またはATPと呼ばれる細胞エネルギーを生成できません。 現在、UNC ラインバーガー総合がんセンターが率いる研究者らは、T 細胞のエネルギー損失の背後にある原因を発見した可能性があります。 この新しい発見は、複数の種類の T 細胞療法を患者にとってより効果的なものにするために使用できる可能性があります。
彼らの発見は、 細胞の代謝 「」というタイトルの記事で、アセチルCoAカルボキシラーゼは腫瘍微小環境におけるCD8+ T細胞の脂質利用を妨げる」
研究チームを率いたのは、 ジェシカ・タクストン、PhD、MsCR細胞生物学および生理学准教授および共同リーダー がん細胞生物学プログラム で UNC ラインベルガー総合がんセンター。 MPHのケイティ・ハーストと大学院4年生のエリー・ハントが率いるタクストン研究所は、腫瘍免疫と代謝の専門知識を活用して、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）と呼ばれる代謝酵素がT細胞に脂肪を蓄積させるのではなく、脂肪を蓄積させることを発見した。脂肪をエネルギーとして燃焼させます。
「私たちの発見は、固形腫瘍のT細胞が適切にエネルギーを生成しない理由に関する長年の知識のギャップを埋めるものです」とThaxton氏は述べた。 「マウス癌モデルでACCの発現を阻害したところ、T細胞が固形腫瘍でより良好に生存できることが観察されました。」
「固形腫瘍微小環境（TME）は、腫瘍浸潤T細胞（TIL）の代謝状態の低下を刻み込み、抗腫瘍機能と生存のための効果的なエネルギー合成を維持できないことが特徴です」と研究者らは書いている。 「TMEのT細胞は、栄養ストレス下でエネルギーを供給するためにミトコンドリア脂肪酸酸化（FAO）を介して脂質を異化する必要があり、FAOが豊富なT細胞はがんの制御に優れていることが確立されています。 しかし、内因性 TIL および未修飾の細胞療法製品は、腫瘍内の生体エネルギーを維持できません。 私たちは、固体のTMEが永続的なアセチルコエンザイムA（CoA）カルボキシラーゼ（ACC）活性を課し、FAOに対抗する脂質生合成とTIL内での貯蔵を引き起こすことを明らかにしました。」
「アセチルCoAカルボキシラーゼは、脂質の貯蔵と、それらの脂質を分解してエネルギーとしてクエン酸回路に供給することとの間のバランスを制御することができる」とタクストン氏は述べた。 「ACCが「オン」になると、通常、細胞は脂質を蓄えます。 ACCが「オフ」の場合、細胞はミトコンドリア内の脂質を使用してATPを生成する傾向があります。」
共焦点イメージングにおけるハント氏の専門知識を利用して、研究チームは複数の種類の癌から分離された T 細胞内の脂質貯蔵を観察することができました。 この観察は、他の実験と同様に、T細胞が脂質を分解するのではなく貯蔵しているというチームの仮説を裏付けるものであった。
次に、Thaxton のチームは、CRISPR Cas9 を介した遺伝子欠失を使用して、画像から ACC を「削除」した場合に何が起こるかを調べました。 T 細胞内の脂質貯蔵量が急速に減少し、研究チームは、脂肪がミトコンドリアに再移動してエネルギー生成に使用されることを視覚化することができました。
研究チームは現在、研究者がどのようにして患者の腫瘍のACC代謝スイッチを直接切り替え、細胞を取り出して体内に再注入する必要をなくすことができるのかを理解するために、患者サンプルの調査を開始している。 ただし、研究者はまず、これが体内の他の免疫細胞集団にどのような影響を与えるかを判断する必要があります。
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#固形腫瘍におけるT細胞療法は酵素によって改善される可能性がある
2024-03-19 00:07:12