ドーム状のコロニーは休眠様マウス胚性幹細胞を表します。 (クレジット: Tarakhovsky 研究室)
アザラシは条件が揃った場合にのみ出産します。交尾後、メスのアザラシは子宮壁への胚の着床を遅らせることができ、脂肪の蓄えが季節に合わせたと感じるまで妊娠を一時停止します。胚休眠として知られるこの戦略は、マウスからヘラジカに至るまで、数百の哺乳類で実践されています。しかし、厳密な発育スケジュールに従って作られた胚は、どのようにしてシームレスに停止し、再開するのでしょうか?
今回、『Genes & Development』誌に掲載された新しい研究で、休眠したマウスの胚性幹細胞がどのようにしてあらゆる細胞型になる能力を維持しているかが明らかになった。栄養素が不十分なためか、重要な成長シグナルが欠如しているためか、これらの細胞は常に同じ内蔵ブレーキ、つまり通常細胞を分化させる経路のスイッチを切る分子プログラムを作動させました。この新しく発見されたメカニズムは、胚が休眠後にどのように成長するかだけでなく、特定の免疫細胞、さらには癌細胞がどのようにして長期間の代謝ストレスに耐えられるかを説明する可能性がある。
「休眠の研究は刺激的です。なぜなら、私たちは究極の生存戦略を扱っているからです」と免疫細胞エピジェネティクスおよびシグナル伝達研究室の所長、アレクサンダー・タラホフスキーは言う。 「私たちの研究は、これらの細胞がどのようにして仮死状態に入り、発育スケジュールを狂わせながらも、正常な動物を生み出す正常な胚になるのかを説明しています。」
開発の停止
胚休眠は動物界全体に広く普及しており、哺乳類、魚類、昆虫、および多くの種が同じ基本戦略を利用しています。 （人間は例外です）。哺乳類では、通常、受精直後の胚盤胞の段階で発育が停止します。この段階では、胚は数百個の細胞の塊です。胚盤胞は状態が改善するまでは動かず、状態が改善すると子宮壁に着床し、通常どおり成長を続けます。
これまでの研究では、研究室でさまざまな形のストレスにさらされると、ES細胞が休眠のような仮死状態に陥る可能性があることが示されている。 mTOR（細胞の成長と代謝の調節因子）をブロックすると、タンパク質やその他の成分を構築する経路が遮断され、休眠につながります。 Myc ファミリーの転写因子 (細胞増殖プログラムを駆動するマスタースイッチ) を減少させると、急速な増殖に必要な遺伝子発現プログラムが抑制され、MOF などのクロマチン調節因子の変化も同様に細胞を低エネルギーモードに押し込みます。このような明確な混乱がすべて休眠のような状態を引き起こすという事実により、研究者らはこの状態を一種の保護的デフォルトとみなすようになりました。
「休眠はさまざまな方法で、さまざまな過酷な状況によって到達する可能性がある状態のようです」とタラホフスキー氏は言う。 「ある都市の住民が全員避難していると想像してみてください。しかし、その理由は異なります。ある人には食べ物がなく、ある人には水がなく、もう一つには近隣の騒音がうるさいのです。彼らは皆、都市を離れますが、そこから離れるまでの道筋は大きく異なるでしょう。」
インビトロで休眠様状態を誘導するために使用される培地。 (クレジット: ロリ・チャートフ)
しかし、仮死状態の細胞のアイデンティティと柔軟性を維持する機構は何でしょうか?タラホフスキーは、ストレス下でも幹細胞の多能性を維持する、つまりあらゆる細胞型になることができる転写プログラムを正確に特定することで、その疑問に答えようと試みた。
研究チームはまず、研究室で開発されたMyc欠損症を模倣したファーストインクラスのBET阻害剤であるI-BET151にマウス胚性幹細胞を曝露することで休眠様状態を誘導できることを確立した。彼らはまた、栄養素の欠乏によって引き起こされる代謝の低下をシミュレートする標準的な方法である mTOR 阻害も使用しました。どちらの場合も、細胞は休眠中の胎児のように振る舞い、代謝、RNA 生成、タンパク質合成を大幅に減少させながら多能性を維持しました。注目すべきことに、研究者が特殊な細胞運命に向けて細胞を推進しようとした場合でも、細胞はこの浮遊状態のままであり、阻害剤が除去されると、細胞は正常な発育を再開し、依然として健康な胚に寄与することができた。
休眠中の細胞をより詳しく調べた結果、研究チームは、mTOR阻害、BET阻害、Mycの喪失といったさまざまなストレス要因がすべて同じ中核反応を引き起こしていることを発見した。この細胞は、通常は幹細胞を特定の運命に導くMAPキナーゼ経路の自然なブレーキとして機能する一連の遺伝子のスイッチを入れた。研究者らがこれらの「ブレーキ」をオフにすると、細胞はすぐに多能性を失い、特殊な細胞型になる兆候を示し始め、このブレーキシステムが休眠のような状態を維持するために不可欠であることが確認された。さらなる実験により、なぜこれが起こるのかがわかりました。ストレッサーはすべて、通常これらの遺伝子の上に座って遺伝子を沈黙させているカピクアと呼ばれるタンパク質を置き換えました。 Capicua を除去すると、そのブロックが解除され、ブレーキ遺伝子がオンになるようになり、仮死状態でも細胞を停止させながら態勢を整えておく分子スイッチが明らかになりました。
休眠と人間の健康
この結果は、幹細胞が休眠中にそのアイデンティティを保持できるようにする分子機構を明らかにし、非常に異なるストレスが最終的に細胞に同じスイッチを切り替えるよう促すことを示している。この共通のブレーキは、休眠は単一の規制当局からではなくネットワークの構造から生じる状態であるという新たな見方をサポートしています。
この研究は、細胞の遺伝子制御システムの重要な特徴を模倣するように小分子を設計するヒストン模倣の分野における先駆的な研究を含む、タラホフスキー研究室のエピジェネティック制御に関する長年にわたる専門知識に基づいている。この場合、BET阻害剤I-BET151は、主要な転写活性化因子であるBRD4の喪失を模倣することによって休眠を誘発し、これはMyc欠損症の影響を反映している。より広範には、この結果は、細胞の代謝や遺伝子発現が劇的に遅くなった場合でも、調節ネットワークがどのようにして細胞のアイデンティティを維持するのに役立っているかを浮き彫りにしている。
その影響は懸濁された胚を超えて広がる可能性がある。多くの種類の細胞は代謝を長期間抑えることで生存しており、この新たに特定された分子ブレーキは、免疫細胞がどのようにして数十年も存続するのか、組織内の幹細胞がストレスの多い環境でどのようにアイデンティティを維持するのか、特定のウイルスやがん細胞がどのようにして一時的に休眠状態になり、その後復讐して戻ってくるのかを説明するのに役立つ可能性がある。研究チームはまた、休眠のようなプログラムがニューロンの老化や損傷への抵抗に影響を与えるかどうかも調査している。最終的に、この研究は休眠を生物や細胞が深い代謝ストレスにどのように耐えるかを理解するための強力なモデルとして位置づけ、生物学全体で休眠を探求するための枠組みを明らかにした。
「人間は休眠を経験しません。クマのように冬眠しませんし、胎児がストレスで仮死状態になることはありません。しかし、私たちの体の中には休眠を経験する細胞があります」とタラホフスキーは言う。 「このような研究により、人間の健康に影響を与える細胞の休眠を説明する一般原理についての洞察を得たいと考えています。」
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#ロックフェラー大学 #一部の哺乳類は妊娠すると一時停止することがありますそれがどのように起こるのかを理解できればがんの治療に役立つ可能性があります
2025-12-19 17:11:00