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2025-10-25 02:27:00
代謝は、免疫系の不適切な活性化を防ぐ免疫細胞である制御性 T 細胞の活性化状態を導きます。セント・ジュード小児研究病院の科学者らは最近、細胞の原動力であるミトコンドリアと細胞リサイクルシステムであるリソソームがどのように連携してこれらの免疫制御装置を活性化および非活性化するかを発見した。彼らの発見は、自己免疫疾患や炎症疾患の理解からがんの免疫療法の改善に至るまで重要な意味を持ちます。この研究結果は本日、 科学免疫学。
免疫システムが脅威を特定してそれに反応すると、問題と戦うために炎症を引き起こします。制御性 T 細胞と呼ばれる免疫細胞のサブセットも活性化され、炎症が適切に制御されるようになります。脅威が無力化されると、組織は正常に戻ります。制御性 T 細胞は非常に重要な役割を果たしており、その最初の発見が評価されて 2025 年のノーベル生理学・医学賞が授与されました。
制御性 T 細胞が適切に機能しない場合、免疫系が不適切に活性化されることにより、制御不能な炎症や自己免疫疾患による組織損傷が発生する可能性があります。それらの重要性にもかかわらず、制御性 T 細胞の活性化を引き起こす正確な分子プロセスは不明でした。これにより、これらの細胞を利用して自己免疫疾患や炎症性疾患を治療する能力が制限されます。
「これらの制御性T細胞は、動的な代謝変化を起こし、比較的『静止』または比較的不活性な代謝状態から始まり、その後、中間的に活性化された状態、さらに高度に代謝的に活性化された状態に移行し、その後ベースライン状態に戻ることがわかりました」と筆頭著者のジョーディ・サラビア博士（セント・ジュード免疫科）は述べた。 「代謝静止状態に再び入る最後のサブセットについては、制御性T細胞については説明されていないが、これらの免疫抑制因子がその役割を終えるとどのようにして『オフ』になるかを説明できるかもしれない。」
2 つの細胞小器官の物語: ミトコンドリアとリソソーム
さまざまな制御性 T 細胞の活性化状態を発見した後、研究者らは、これらの遷移を制御するメカニズムを知りたいと考えました。電子顕微鏡を使用して、より活性化された細胞状態には、休止状態の細胞よりも多くのミトコンドリアが含まれていることを発見しました。さらに、より活性化された状態のミトコンドリアには、各発電所により多くの発電機があるように、より高密度のクリステ、または「襞」が含まれており、このメカニズムが炎症中の制御性 T 細胞活性化の重要な部分であることを示唆しています。
興味深いことに、科学者たちが削除したとき、 オーパ1ミトコンドリアがそのクリステを変化させるために必要な遺伝子であるが、彼らは細胞がリソソームの量を増やすことによって部分的に補償していることを発見した。リソソームは細胞内から物質をリサイクルし、エネルギーやその他の構成要素の生成に使用できます。しかし、制御性T細胞は オーパ1 十分なエネルギーを生成したり、免疫抑制機能を維持したりすることがまだできていません。
研究者らが代わりに、リソソームの抑制に重要な遺伝子を削除したところ、 FLCN、制御性T細胞が再び欠損しました。追加の実験を通じて、彼らはどちらかの欠失を発見しました。 FLCN または オーパ1 エネルギーストレス応答経路の一部としてリソソーム関連遺伝子発現を制御するタンパク質であるTFEBの活性を変化させた。彼らはさらに、ミトコンドリアの機能不全とTFEB活性の増加との間のこの関連性は、別の主要な経路であるAMPKシグナル伝達の増強によるものであることを実証し、2つの細胞小器官間の相互通信のさらなる証拠を示した。
「私たちは、制御性T細胞のミトコンドリアとリソソーム間の小器官間シグナル伝達を初めて分析しました」とサラビア教授は語った。 「これは、これらの代謝シグナル伝達経路が個別の活性化状態を制御し、最終的にはこれらの細胞が免疫抑制機能をどの程度うまく実行するかを制御していることを示しています。」
制御性T細胞を変えることで将来の治療法が改善される可能性がある
研究者の驚くべき発見の 1 つは、 FLCN制御性 T 細胞は、肺や肝臓などの非リンパ系組織に集合させる遺伝子発現プログラムをアップレギュレートすることができません。これらの同じプログラムは、腫瘍における制御性 T 細胞の機能にも関連しており、抗腫瘍免疫細胞の活性を抑制します。研究者らは次のことをテストしました。 FLCN 制御性 T 細胞の欠失は、抗腫瘍免疫細胞が腫瘍の増殖をより適切に制御するのに役立つ可能性があります。
彼らは、この遺伝子の欠失により腫瘍に対するより効果的な免疫反応が可能になり、腫瘍サイズの縮小につながることを発見しました。特に、 FLCN 制御性 T 細胞の欠失は、腫瘍における免疫療法への反応を妨げる可能性がある細胞のサブセットである、疲弊した CD8+ T 細胞の蓄積も減少させます。これらの発見は、制御性 T 細胞の Flcn 活性を変化させることで、抗腫瘍免疫を改善し、がん免疫療法に利益をもたらす新たな道を開く可能性があることを示唆しています。
「私たちは、炎症時に制御性T細胞がどのように活性化されるかという代謝メカニズムを初めて公平に観察しました」とChi氏は述べた。 「私たちは現在、オルガネラが炎症や組織において調節性T細胞の休止状態と高度に活性化された状態をどのように指示するのかをより深く理解しており、自己免疫疾患やがんの治療法を改善するのに役立つ新たな洞察を提供します。」
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#ミトコンドリアとリソソームは連携して制御性 #細胞の活性化を制御します