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2024-02-03 04:13:00
医師らは急性骨髄性白血病（AML）患者を治療するための新たな分子標的薬を十数種類開発しているが、患者の4人に3人は依然として5年以内に死亡している。 血球が適切に発達しない進行性の血液疾患の治療に一連の薬を使用したにもかかわらず、一部の患者はわずか 1 ～ 2 か月以内に死亡します。
新しい研究では、プロテオゲノミクスとして知られる科学分野を利用して、見通しを改善しようとしています。 1月16日に掲載された論文では、 セルレポート医学、科学者たちは、一部のAML患者の薬剤耐性がどのように発症するか、そして医師がいつかそのプロセスをどのように止めたり遅らせたりするかについての新たな発見を報告しています。
この研究は、エネルギー省のパシフィック・ノースウェスト国立研究所とオレゴン健康科学大学の研究者チームによるものだ。 OHSU と PNNL の研究者は、10 年近くにわたり、がんやその他の病気がどのように発生するかについての知識における重大なギャップを埋めるために協力してきました。 スペクトルの一端では、私たちの体の遺伝子が異常を起こし、有害または致命的となる可能性のある突然変異を引き起こす可能性があります。 スペクトルの対極には、その結果として人生に影響を与えたり、さらには終わったりする現実の人間がいます。
遺伝子と人の健康の間、中間では何が起こっているのでしょうか?
答えは、科学者たちが理解しようと格闘している、目がくらむほどの数の複雑な分子プロセスです。 中心となるのは体のタンパク質とプロテオゲノミクスとして知られる研究分野です。
機械学習によるデータの並べ替え
PNNL-OHSU チームは、AML に関与する可能性のある数千のタンパク質を研究しています。 タンパク質は体の分子の働き者であり、栄養素やその他の供給物を細胞間で行き来させ、遺伝子をオンまたはオフにし、数十の基本的な体のプロセスを維持します。 遺伝子は栄光を手に入れても、私たちの体の維持に直接的にはほとんど役に立ちません。 それがタンパク質の仕事なのです。 OHSUの研究著者、元PNNLのカリン・ロッドランド氏は20年近くにわたり、健康と病気におけるタンパク質の役割を研究する先駆者であり、OHSUおよびPNNLの同僚とAMLを研究するプログラムを構築してきた。
最新の研究では、PNNLのデータサイエンティストで計算生物学者であるサラ・ゴスライン率いるチームが、210人のAML患者のタンパク質活性について徹底的な研究を行った。 全体として、チームは患者の血液サンプル中の9,000以上のタンパク質から、ほぼ50万個のタンパク質のレベルを測定した。 研究チームはこれらの発見を、この病気についてすでに知られている広範なデータ、つまり関与する遺伝子と変異、どの遺伝子が活性であるかを示す分子メッセンジャー、AML患者に対する46種類の薬剤の効果、および病気がどのように進行したかに関する情報と組み合わせた。あの患者たち。
タンパク質と遺伝子の測定を一緒に行うことで、何百人もの人々の薬物反応のパターンを調べることができ、これまでの研究では不可能だったレベルの詳細が得られました。 これは、タンパク質シグナル伝達と機械学習モデルに関する私たちの知識の蓄積を将来の患者の利益に活かすことができる素晴らしい例です。」
Sara Gosline 氏、PNNL のデータサイエンティスト兼計算生物学者
PNNL の筆頭著者 James Pino を含む Gosline 氏と同僚は、データを理解するためにいくつかの機械学習アルゴリズムを使用して人工知能を導入しました。
薬剤耐性を克服する
この研究では、AML患者の体内で何が起こっているかについて大量のデータが得られたが、一部の患者の薬剤耐性を回避または遅らせる方法の可能性を示唆する発見が1つ目立った。
研究チームは、昨年AMLの治療薬として承認されたキザルチニブによる治療が、患者の治療に併用されることが多い他の薬剤に対するがん細胞の反応を変える可能性があることを示した。
具体的には、キサルチニブを投与されている患者がベネトクラクスに反応しなくなった場合、医師は別の薬剤であるパノビノスタットへの切り替えを検討する可能性があることを研究チームは発見した。 これは、プロテオゲノム情報が、病気のさまざまな段階で患者がどの薬を受けるかを決めるために医師が使用するロードマップをどのように変える可能性があるかを示す一例です。
「難しいのは、がんが進化し続けていることです」とゴスライン氏は言う。 「1つの薬で腫瘍を攻撃すると、腫瘍が変化します。これは、患者が薬剤耐性を経験し、薬が効かなくなると起こります。私たちの研究は、これがどのように起こるのか、そしてそれに応じて何ができるのかを正確に理解するのに役立ちます。どの薬が最適であるか」向いて？」
研究著者であるOHSUのクリスティーナ・トグノン氏は、AMLは特別な課題を抱えていると述べた。
「腫瘍を薬剤で治療すると、腫瘍細胞がその圧力から逃れて生き残る方法を見つけ出そうとする際に圧力をかけることになります。これはAML患者にとって大きな問題です。AMLではさらに難しいのが、多くの突然変異が働いており、この病気の種類は 1 つだけではありません」と、OHSU の准研究教授でドラッカー研究所の科学ディレクターでもあるトグノン氏は述べています。
最終的にチームは、147 個のタンパク質と、どのタンパク質がオンになりどのタンパク質がオフになるかを決定する上で重要な役割を果たすリン酸化サイトとして知られる特定の分子の位置に焦点を当てました。
研究チームはタンパク質データのみを使用して、サンプルを 4 つの異なるグループに分類し、患者の状態を予測しました。 サンプルによっていずれかのグループに分類された患者は、他のグループよりも予後が良く、5 年以上生存しました。 医師らは、最終的にはこの種の情報が診療所で利用できるようになることを期待している。 これにより、重篤な副作用を伴う積極的な治療を必要としない一部の患者はそれらを回避できる一方、予後が最も悪い患者には可能な限り積極的な治療が確実に行われるようになる。
OHSUのジェフ・タイナー教授は、「この研究から臨床応用が生まれる可能性がある。たとえば、治療に対する反応を予測するためのタンパク質バイオマーカーなどの診断や、現在の薬を上回る可能性のある新薬の組み合わせの設計などだ」と述べた。 OHSU医学部およびナイト癌研究所で医学を専攻。
この研究は、結腸がん、脳がん、子宮内膜がん、脳がん、血液がん、卵巣がんなど、さまざまな形態のがんにおけるタンパク質の活性を調べた200件以上の研究の最新のものである。 OHSU-PNNL チーム
は、薬理学と毒性学の年次レビューの最近の記事で、精密医療で患者を治療するためのタンパク質の新たな役割について論じました。 科学者は、ゲノミクス (遺伝子の研究) とフェノミクス (表現型または観察可能な特性) の間のギャップを埋めるために、プロテオミクス (タンパク質の研究) を利用することが増えています。
PMedIC: OHSU と PNNL のコラボレーション
OHSU と PNNL の科学者は、多くのプロジェクトに協力して取り組んでいます。 OHSU は、病気に関する優れた臨床専門知識と広範な検査知識をもたらし、白血病の新しい治療法の世界クラスのセンターです。 PNNL は、微量の重要な分子を詳細に測定する比類のない能力を提供します。 この研究の多くは、2 つの組織間の共同研究である Pacific Northwest Biomedical Innovation Co-Laboratory (PMedIC) を通じて行われています。 PMedIC やその他の協力を通じて、両機関はアルツハイマー病、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)、ジカウイルスなどのいくつかの病気に関する発見を行ってきました。
PNNL では、カミロ・ポッソ、マイケル・ネスター、ジェイミー・ムーン、ジョシュア・ハンセン、チェルシー・ハッチンソン＝バンチ、マリーナ・グリッセンコ、カール・ワイツ、ジェイソン・マクダーモット、タオ・リュー、ポール・ピハウスキーが追加執筆者として名を連ねています。 OHSU の他の著者には、Sunil Joshi、Kevin渡辺-Smith、Nicola Long、Brian Druker、Anupriya Agarwal、Elie Traer が含まれます。
この研究は、国立がん研究所がん臨床プロテオミクス研究室 (CPTAC U01CA271412)、ARCS スカラー財団、ポール & デイジー ソロス フェローシップ、国立がん研究所 (F30CA239335、R01 CA229875-01A1)、米国がん協会 ( RSG-17-187-01-LIB)、国立心肺血液研究所 (R01 HL155426-01)、アレックス レモネード スタンド財団/RUNX1 研究プログラム、およびエヴァンス MDS 財団。
ソース：
参考雑誌:
ピノ、JC、 他。 （2024年）。 プロテオゲノムランドスケープのマッピングにより、急性骨髄性白血病における薬物反応の予測が可能になります。 セルレポート医学。 doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101359。
#プロテオゲノミクスにより急性骨髄性白血病の薬剤耐性を克服するための新たな標的が明らかに