クリニック内に空間生物学のスペースを作る

Human Cell Atlas (HCA) などの Cell Atlas コンソーシアムは、膨大な量のデータを生成してきました。 10 年も経たない前、HCA は人体のあらゆる種類の細胞をさまざまな発達段階にわたってマッピングするという野心を抱いていました。彼らの単細胞レベルのトランスクリプトーム データは、人間の健康と病気を理解するための基盤を提供することを目的としていました。最近出版された HCA の論文コレクションでは、6,000 万個を超える細胞がネットワーク化され、空間的にマッピングされています。¹。コンソーシアムの次の段階では、これらの既存のデータセットとネットワークを拡張し、トランスクリプトミクスを経てマルチオミクスに移行します。疾患の表現型を理解するには、これらの細胞がどのように相互作用するか、細胞がどこに位置するか、細胞が生成するタンパク質を理解する必要があります。

単一細胞 RNA-seq のような解離技術とは対照的に、空間オミクス技術は、細胞または組織内の RNA、タンパク質、代謝産物の位置を示します。大規模シーケンスは、疾患のサブタイピング、臨床試験のための患者の層別化、および薬物反応のモニタリングに使用できますが、空間オミクスデータは、さらなる解像度で現在のシーケンス方法を補完できます。過去 10 年間で、空間技術は分解能と測定可能なモダリティの数において進歩し、単一のアッセイでマルチオミクス データ (トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス) を提供できるようになりました。

人間の健康を改善するために空間オミクスデータを変換することは、過去数年間の方法開発の速度に比べて遅くなっています。最近まで、この分野は主にデータ生成の段階にありました。しかし、私たちは転換点に近づいているのかもしれません。ここ数年、空間トランスクリプトミクスは腫瘍遺伝子発現と腫瘍微小環境に関する洞察を提供し、予後または診断バイオマーカーを同定しましたが、臨床現場ではまだ日常的に使用されていません。この理由の 1 つはスケーラビリティです。空間トランスクリプトミクス手法では依然として、細胞ごとに比較的少数の遺伝子の発現パターンしか捕捉できません。また、RNA 発現はタンパク質の翻訳と必ずしも直接相関するとは限らないため、RNA 発現を定量化しても得られる情報は限られています。

空間プロテオミクス技術はよりスケーラブルであり、細胞機能に関するデータを提供します。タンパク質レベルのデータは既存の診断画面に似ているため、病理学者にとっては扱いやすいことがよくあります。タンパク質発現は、特にトランスクリプトミクス データと組み合わせると、疾患中の細胞の状態についてさらに詳しく知ることができます。たとえば、RNA 転写物とタンパク質の両方のイメージングは、リガンド – 受容体分析や細胞 – 細胞パラクリンシグナル伝達経路の研究に必要です。分泌タンパク質は免疫蛍光で染色するのが難しいことが多く、mRNA 転写物は空間的なリガンドと受容体の相互作用の分析における代用として機能する可能性があります。²。新しい方法により、同じサンプル内のタンパク質と RNA の両方をマッピングできるようになりました^3,4。 ネイチャーメソッド は、空間プロテオミクスを 2024 年のメソッド オブ ザ イヤーに選びました (ref. ⁵）、このテクノロジーの有望性を実証しています。

最近、空間プロテオミクス技術である深層視覚プロテオミクス (DVP) を使用して、中毒性表皮壊死融解症の治療法が開発されました。⁶、重度の皮膚水疱状態であり、皮膚副作用の重篤な形態です。この致死的な症状の主な治療法は、誘因となる薬剤の投与を中止し、その後に支持療法を続けることです。 DVP は、人工知能 (AI) による細胞表現型の画像解析と不偏プロテオミクスを組み合わせます。⁷。 DVP を使用して、患者の組織切片におけるケラチノサイトと免疫細胞のタンパク質発現サインが前例のない深さでプロファイリングされ、著者らは表皮剥離の空間プロテオームをより明確に理解することができました。彼らは、中毒性表皮壊死融解症において、ヤヌスキナーゼ-シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（JAK-STAT）経路が上方制御されることを観察しました。既知の JAK 阻害剤による治療により、この症状を患う 7 人の患者の皮膚が再上皮化され、回復しました。

企業は関心の高まりと高解像度テクノロジーに注目しています。 DVP およびシングルセル (sc)DVP の作成者⁸ は、バイオマーカーの同定と診断検査に DVP を使用し、腫瘍の表現型に基づいて患者を層別化し、臨床試験に適切な患者を募集する初期段階の会社である OmicVision をスピンアウトしました。彼らはまた、既存の治療法が腫瘍タンパク質の発現プロファイルと一致するかどうかも調べます。

Akoya Biosciences は、単一細胞解像度でスライド全体の空間マルチオミクスを可能にする独自の化学を開発しました。高プレックス空間プロテオミクスとトランスクリプトミクスの組み合わせは、スケーラブルで深い空間表現型解析に使用できます。彼らは同様に、がん免疫療法反応の予測とバイオマーカーの発見に焦点を当てています。 Akoya は、臨床段階の腫瘍学企業である NeraCare および Acrivon と協力しています。両社は、認定されたプラットフォームとアッセイを使用して、個別化された治療法を開発し、さまざまながんにおける臨床的に関連するバイオマーカーをプロファイリングし、患者と治療法をより適切に適合させることを目指しています。

企業はまた、空間データ分析に AI を急速に導入しています。ディープラーニングはヘマトキシリンおよびエオシン染色と簡単に統合され、疾患の転帰を予測します⁹、およびハイプレックスイメージングマスサイトメトリーを使用して、非小細胞肺がんの予後、遺伝子型、および治療反応を予測します¹⁰。 Nucleai の空間生物学プラットフォームは、がんの診断とバイオマーカーの発見のために、画像化された生検の AI ガイド分析を実行します。免疫チェックポイント阻害療法に対する非小細胞肺がん患者の反応を予測するために使用されています。¹¹ 免疫療法に対する反応者と非反応者を区別するバイオマーカーの同定を支援する臨床試験でも¹²。

多くの新興テクノロジーと同様に、民主化が必要です。プラットフォームや試薬の共有と同様に、データを生成する科学者と臨床病理学者の間のさらなる協力が必要です。これらの取り組みにより、コラボレーションが促進され、さまざまな研究者がデータを利用できるようになるだけでなく、技術が標準化されることになります。空間テクノロジーのための機器や試薬のコストは依然として高く、ポイントオブケアにおけるテクノロジーの日常的な導入を妨げています。空間プロテオミクス手法は、スライドあたりのコストが高い空間トランスクリプトミクス手法よりも安価である可能性があります。しかし、クリニックへの導入には依然としてコストが障壁となっています。

技術開発とデータ生成のスピードが速いため、多くの疾患関連の洞察がトランスクリプトミクスとプロテオミクス、そして場合によってはメタボロミクスやエピゲノミクスなどの他の「オミクス」の組み合わせから得られることは明らかです。現在、多くのバイオテクノロジー企業がその知識を臨床に応用することに取り組んでおり、このテクノロジーは患者の治療と治療結果に影響を与える可能性があります。