アカルボースの分解メカニズムが次世代の抗糖尿病薬の設計を導く

2 型糖尿病 (T2DM) は、高血糖を特徴とする慢性代謝障害です。アカルボースは、T2DM の臨床治療で広く使用されている強力なグリコシダーゼ阻害剤です。しかし、K. grimontii TD1 のアカルボース優先グルコシダーゼ (Apg) は、アカルボースをアカルビオシン グルコース (M1) およびアカルビオシン (M2) に分解し、その効率に影響を与えます。

Nature Communicationsに掲載された研究で、中国科学院深セン先進技術研究所（SIAT）のGU Yang氏率いる研究チームと共同研究者は、Apgがアカルボースを加水分解する詳細な分子機構を明らかにした。

以前の研究における分子ドッキングシミュレーションでは、求核試薬 D336 を 3 番目の環と 4 番目の環の間の結合に配向させることによってアカルボースが加水分解されて 3 環生成物 M1 が生成されるか、2 番目と 3 番目の環の間の結合で 2 環生成物 M2 が生成されることが示唆されています。

この研究では、高解像度構造解析、生化学実験、マルチスケール計算シミュレーションを通じて、研究者らはD336ではなくD448が重要な求核試薬であることを特定し、E373とR334の両方が基質供与体として機能する可能性があることを発見した。

さらに、彼らは、アカルボースの二段階分解機構にはM1中間体が関与しており、第二段階の加水分解が律速段階であることを明らかにした。

さらに、研究者らはアカルボース類似体であるアカルスタチン A および B の結晶構造に基づく包括的な計算評価を実施し、Apg に対する耐性を実証しました。

これらの発見は、特に糖鎖の伸長または-1サブサイトの修飾を介してD448の求核攻撃を妨害することにより、新規の抗分解糖尿病治療薬を設計するための明確な標的を提供する。

この研究は、より効率的で分解耐性のある血糖降下薬の開発への道を切り開きます。

Huang J、Shen Z、Xiao X、Wang L、Zhang J、Zhou J、Gu Y。
アカルボース優先グルコシダーゼによって触媒されるアカルボース代謝の分子的洞察。
ナットコミューン。 2025 8 月 22;16(1):7839。土井： 10.1038/s41467-025-62855-y