これらのタンパク質は私たちの細胞を密かに管理しています。健康と福祉

私たちが呼吸し、睡眠し、食事をし、生活を営む毎秒ごとに、何百万もの生化学反応が細胞内で発生します。化学交換の喧騒の中には、タンパク質、脂肪、DNA などから小さな炭素分子を付着 (または除去) する化学交換があります。これらの小分子の追加または除去は、細胞の生存、成長、分裂を可能にする多くの反応にとって不可欠です。

おそらく、これらの加算と減算の最も興味深く研究されているターゲットは、賑やかな核にあり、そこではいくつかの酵素が、私たちの体に巻き付いているタンパク質コイルであるヒストン上の 2 つの小さな分子 (メチル基とアセチル基) を追加または削除します。 DNA。

何十年もの間、ヒストンにメチル基またはアセチル基を追加または除去することが、いつ、どこで行われるかを決定する鍵となると考えられていました。 遺伝子が活性化される。

しかし、これが物語の一部にすぎないという証拠が増えてきています。ヒストンへのメチル基とアセチル基の追加は、ゲノム内の一部の場所では近くの遺伝子の活性と密接に関係していますが、他の多くの領域では影響がありません。これは、遺伝子活性の調節がこれらのヒストン装飾の唯一の機能ではなく、おそらく主要な機能でさえないことを示唆しています。

実際、新しい研究は、これらのヒストン修飾が細胞の生化学プロセス、つまり代謝において重要な役割を果たし、反応中に生成される小さな炭素分子を細胞が処理する方法として機能することを示唆しています。生化学。

研究者らは、アセチル基（炭素2個、水素3個、酸素1個で構成される）の場合、ヒストンは細胞が化学反応のためにさらにアセチルを必要とするときに頼ることができる一種の銀行または貯蔵所として機能すると提案している。

そして、メチル基 (1 つの炭素原子と 3 つの水素) の場合、彼らは次のことを示唆しています。 ヒストンはシンクとして機能するここでは、化学反応を妨げないようにメチルを堆積させることができます。このシンクがないと、生化学経路の次のステップに進むためにメチル基を失う必要がある多くの分子が行き詰まり、細胞に問題を引き起こします。

ヒストンはこれまで、遺伝子の単なる構造上の足場であると考えられていました。 DNA鎖の密集した折り目を整然と保つ。その後、それらは遺伝子の制御、つまりコピーを可能にする DNA の展開を促進または阻止することに関与していると考えられました。今回、新しい研究が実を結べば、それらが細胞の代謝機能と深く絡み合っていることも示されることになるだろう。

科学者らによると、これはヒストンがどのように、そしてなぜ進化したのかを解明するのに役立つ可能性があるという。

豊かな時代

十年以上前、 ベンジャミン・ユーUTサウスウェスタン大学の生化学者は、研究室で酵母細胞を培養していたときに、興味深いものを見つけました。 細胞が消費する酸素の量に応じて、1000以上の遺伝子の活動が変動する。遺伝子活動と代謝活動は協調して変化しました。

Tu氏はまた、細胞増殖に関与する遺伝子が最大活性に達すると、そのヒストンに多数のアセチル基が結合することも観察した。そして、細胞周期の次の段階で遺伝子が沈黙すると、アセチル基が消失します。 「とても刺激的でした」とトゥさんは言います。

アセチル基は ミトコンドリア細胞のエネルギーを生成する細胞小器官。細胞はアセチル基を使用して脂肪酸などの分子を生成し、エネルギー源として使用したり、細胞膜を構築したりします。何が起こっているように見えたかというと、アセチルが次のような役割を果たしていたということです。 ミトコンドリアから細胞核に、今が豊かな時代であるという信号が送られる多くのエネルギーと化学の構成要素が利用可能です。ヒストンに付着することで、細胞の成長に関与する遺伝子の活性を高めました。結局のところ、豊かな時代には成長し、分裂するのが理にかなっています。

Tu氏はまた、ヒストンアセチルが銀行、つまり細胞が痩せたときに利用できるエネルギー源としても機能する可能性があるという兆候も見ました。彼は、細胞が飢餓状態になると、エネルギー生成に不可欠なアセチルCoAと呼ばれる重要な化学物質の量が減少することを観察しました。エネルギーを生成するために、細胞はヒストンから放出されたアセチル基を消費しました。残ったアセチル基が再配置される より多くのアセチルCoAを生成する遺伝子を活性化する。

Tu氏のグループの他の研究は、ヒストンが代謝経路においてさらに中心的な役割を果たしている可能性を示唆しており、今回はメチル基に関連している。再び酵母において、科学者たちはメチル基を持つ化学物質を研究しました。その化学物質の略名はSAMです。 SAM がメチル基を放棄すると、アミノ酸のシステインを生成するのに必要な化学物質になります。しかし、細胞にメチル基を放棄する場所がない場合、システインはほとんど生成されず、細胞の増殖能力に影響を与えます。ヒストンはメチル基の受容体として機能します。

新陳代謝を維持しましょう

ヒストンの代謝機能に関するさらなる証拠は、オックスフォード大学の生化学者が行った2023年の研究から得られています。 ピーター・サーキーズ そして彼の同僚 マルコス・フランシスコ・ペレス 彼らは、ヒストンにメチル基を付加するさまざまな酵素を調べました。

各酵素は、ヒストンのユニークな部位、つまりヒストン尾部と呼ばれる柔軟な部分にメチル基を付加します。メチルが追加される場所に応じて、その効果は、遺伝子活性の活性化、遺伝子活性の抑制、またはまったく変化しないことに関連する可能性があります。サーキーズ博士は、代謝が継続できるようにメチル基を除去することが目的であれば、重要なのはこれらすべての酵素の活性の合計であり、特定の酵素の活性や近くの遺伝子に対する特定の効果ではない、と推論した。

これはまさに彼のチームが観察したことです。 いくつかのがん細胞株を調べた。各細胞株は、これらのメチル化酵素のさまざまな組み合わせの活性を上げたり下げたりしていたので、ヒストンにメチル基を沈着させてヒストンを遠ざけ、代謝を良好なペースで続けることができました。

科学者らはまた、メチル化酵素の多くが、と呼ばれる遺伝子の影響下にあることも発見した。 Rb、 がん抑制における役割で知られている（がん細胞ではしばしば変異している）。 これはサーキーズに次のことを示唆しました。 Rb これは、メチル基がヒストンに沈着する速度の増減、つまり生化学経路と成長の調節において中心的な役割を果たします。

「私たちが発見したのは、細胞が遺伝子だけでなく代謝も調節するためにヒストンのメチル化を利用しているということです」とサーキーズ氏は言う。

さらなる可能性

研究者らは最近、ヒストンが細胞生化学の他の側面に関与している可能性があることも学びました。 2017年に発表された研究では、クロマチン生物学者のチームは マーカス・ブッシュベックバルセロナのジョセップ・カレーラス白血病研究所の研究者らは、マクロH2A1.1と呼ばれるヒストンの一種が存在することを示した。 NAD+と呼ばれる化学物質の保存に役立ちますこれは多くの生化学反応に不可欠です。これにより、エネルギー生成ミトコンドリアが利用できる NAD+ がさらに多くなります。

生化学者のチーム シアヴァシュ・クルディスタンカリフォルニア大学ロサンゼルス校の博士らは2020年に次のことを示した。 ヒストンは酵素として機能します 酸化銅イオン (Cu2+) を還元銅イオン (Cu1+) に変換します。還元された銅イオンは、ミトコンドリアがエネルギーを生成するために必要な形態です。大気中の酸素レベルが増加すると銅が酸化されるため、私たちのような複雑な真核細胞の進化の黎明期には、これらのイオンを入手することは困難であったでしょう。

研究者たちは、ヒストンと代謝との関連性を発見するにつれて、その関係がどのようにして生じたのかについても推測しています。

彼らは、真核細胞が進化したと考えられている古細菌と呼ばれる微生物の中に、多種多様なヒストンが存在することを観察しています。しかし、それらのうち、メチルおよびアセチルマークが付けられた、私たち自身のヒストンのような柔軟な尾部を持っているものはほとんどありません。したがって、科学者たちは、私たちの古細菌の祖先でヒストンがどのように機能したかを知ることに興味を持っています。

さまざまな可能性が検討されています。クルディスタニ教授は、古細菌ヒストンの最初の役割は、貴重な還元銅イオンを生成することであったのではないかと示唆している。クロマチン生物学者 トビアス・ウォーネッケインペリアル・カレッジ・ロンドンの博士号を取得し、ヒストンの進化を研究しています。 あなたはアーチします古細菌ヒストンが役立つ可能性があることを示唆しています 古細菌が生息する猛暑などの極限環境でDNAが分解されるのを防ぐ。ヒストンはまた、古細菌の DNA に自らを挿入しようとするウイルスから DNA を保護した可能性もある、とワーネッケ氏は付け加えた。

その後、約 15 億年前に今日の真核生物の祖先が出現した後、ヒストンはアセチル基やメチル基など、さまざまな方法で化学修飾された長い尾部に進化しました。 Tu氏によれば、そのような改変は、最初の真核生物のミトコンドリアによって生成される代謝産物を管理するために生じた可能性があるという。ミトコンドリアで生成される一部の化学物質は非常に反応性が高く、DNA などの重要な分子に自発的に付着して損傷を与える可能性があります。おそらく細胞は、これらの小さな炭素分子を有害となる可能性のある場所から除去し、代わりにヒストン尾部のような損傷を引き起こさない場所に接着する酵素を開発したのでしょう。

その後、細胞は代謝調節のためにこれらのヒストン修飾に依存するようになった可能性があります。

そしてその後も？ヒストンの進化の歴史は再利用の歴史であるように見えます。もし細胞が最初にヒストンで代謝を調節する方法に出会っていたら、同様の過程でヒストンを遺伝子制御に利用することになった可能性がある、とサーキーズ氏は言う。ヒストンの場合、「代謝調節は遺伝子調節よりも根本的なものである」と彼は示唆する。

記事の翻訳者 デビー・ポンチナー。

この記事は最初に掲載されました スペイン語でわかる科学知識を誰もが利用できるようにすることに特化した非営利出版物。