アクティブ化されました T細胞 表面に特定のマーカータンパク質を持つ細胞は、免疫系の別の細胞型であるナチュラルキラー (NK) 細胞によって制御されます。 このようにして、体はおそらく破壊的な免疫反応を抑制します。 ドイツがん研究センター (DKFZ) とマンハイム大学医療センター (UMM) の研究者らは、このようにして NK 細胞が免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) によるがん治療の効果を損なう可能性があることを発見しました。 これらは、治療用CAR-T細胞の急速な減少にも関与している可能性があります。 このメカニズムに介入すると改善される可能性があります の効能 これらの細胞がん免疫療法。
免疫系の T 細胞は、ウイルス感染や腫瘍細胞に対する防御の主役です。 一方で、自己免疫反応では身体自身の健康な組織を攻撃し、致命的となる場合もあります。 したがって、体は T 細胞の活動を厳密に制御し続ける必要があります。
非常に複雑な T 細胞活性の制御には、多数の分子とメッセンジャーが関与しています。 研究者らは、別のグループの免疫細胞が T 細胞活性の制御に寄与していることを発見したのはつい最近のことです。 ナチュラル キラー細胞 (NK 細胞) は自然免疫の一部であり、感染細胞や悪性細胞を迅速に検出して排除する迅速な反応力です。
研究によれば、NK細胞は活性化されたT細胞も殺し、その増殖を制限することができます。 しかし、これまで、どの特徴が T 細胞を NK 細胞の標的として特徴付けるのかは分かりませんでした。」
マイケル・プラッテン氏、DKFZ 部門長、マンハイム神経大学クリニック所長
プラッテン氏のチームは、健康なドナーからの活性化T細胞をスクリーニングする際に、新しい研究でNK細胞攻撃の認識分子としてタンパク質B7H6を特定した。 自己免疫疾患、癌、またはウイルス感染症を患う患者の血液から得られた活性化された T 細胞は、その表面に大量の B7H6 を露出させます。 培養皿での共培養実験により、NK細胞がB7H6発現により活性化T細胞を認識することが示されました。 対照的に、B7H6 遺伝子が CRISPR-Cas で破壊された T 細胞は、NK 細胞の致死的な攻撃から保護されました。
「NK細胞によるT細胞の除去は、T細胞固有の機構によって引き起こされます。活性化されたT細胞は、一時的に自らをNK誘導性細胞溶解の標的として認識します」と、この出版物の筆頭著者であるマイケル・キリアンは説明し、次のように付け加えた。 「これにより、破壊的な免疫反応を抑制するための制御機構として、T細胞の過剰な活性化と増殖が制限される可能性があります。」
免疫チェックポイント阻害剤療法はNK細胞によって中和される
「我々は現在、T細胞の活性化を低下または増強し、それによって免疫反応の過程を調節する、いわゆるチェックポイント分子を多数知っている。B7H6は現在、T細胞に対するさらなる阻害性免疫チェックポイントとして分類できる」と研究リーダーのプラッテン氏は説明する。 。
チェックポイント阻害剤 (ICI) グループの薬剤を使用した広範ながん治療の一部は、特定の阻害性チェックポイント分子を標的としています。 免疫ブレーキを解除することで、腫瘍に対する免疫システムを活性化します。 B7H6 を介した腫瘍反応性 T 細胞の除去は、ICI がん免疫療法の効果を打ち消す可能性があるでしょうか? 研究者らは、ICI療法を受けた食道がん患者の組織サンプルを使用してこれをテストした。 ICIに反応しなかった患者は、腫瘍組織内のNK細胞の数が多く、実際に無増悪生存期間が短かった。
NK細胞の非存在下でより効果的な細胞免疫療法
細胞免疫療法はがん医療においてますます重要になっています。 たとえば、現在、一部の血液がんは、がんに対するカスタマイズされた受容体を備えた、いわゆる CAR-T 細胞で治療されることがよくあります。 しかし、患者の体内の治療用細胞の数は急速に減少するため、治療の成功は制限されることがよくあります。
治療用 CAR-T 細胞も細胞表面に B7H6 を持っています。 治療開始後のNK細胞数の急速な減少の原因はNK細胞にあるのでしょうか? ヒト化マウスモデルを用いた実験では、白血病のCAR-T細胞治療中にNK細胞を添加すると、治療用細胞の数が減少する一方、腫瘍量が増加することが示唆されています。
「NKによるT細胞の制御は、さまざまな形態のがん免疫療法を妨げる可能性があります。このプロセスに特異的に介入することで、将来的にはT細胞免疫応答を調節できる可能性があります」と、現在の研究責任者のマイケル・プラッテン氏は説明する。 研究者らは現在、CRISPR-Cas遺伝子シザーの助けを借りて、ハイデルベルク大学病院血液腫瘍科と共同の臨床試験でNK細胞による排除からCAR-T細胞を保護し、細胞免疫療法の有効性を向上させたいと考えている。 。
ソース：
ドイツがん研究センター (ドイツがん研究センター、DKFZ)
参考雑誌:
キリアン、M.、 他。 (2024) 免疫グロブリン スーパーファミリーのリガンド B7H6 は T 細胞応答を NK 細胞監視の対象とする。 科学免疫学。 doi.org/10.1126/sciimmunol.adj7970。
1714793157
#がん治療抵抗性におけるNK細胞の役割が明らかに
2024-05-04 03:01:00