DAPA-MI: 急性心筋梗塞後の心臓代謝エンドポイントはダパグリフロジンで「勝利」

ペンシルベニア州フィラデルフィア— DAPA-MI試験で左室機能障害またはQ波MIのいずれかを伴う急性MI患者に投与されたダパグリフロジンは、この試験には糖尿病や慢性心臓の診断がされていない比較的低リスクの集団が登録されていたにもかかわらず、心臓代謝転帰が有意に改善した。失敗。

しかし、ダパグリフロジン（Farxiga、AstraZeneca）を追加しても、この試験の当初の主要評価項目であった心血管死/心不全による入院は減少しなかった。 その代わりに、最初の 12 か月間の死亡率と入院率が非常に低いことに基づいて、この試験は「ハード」と「ソフト」の臨床エンドポイントを組み合わせた階層的勝率分析を使用するように適応されました。

Stefan James, MD, PhD (スウェーデン、ウプサラ大学) は、ここ米国心臓協会の 2023 年科学セッションで、レジストリに基づいたランダム化臨床試験を発表しました。 この研究は、スウェーデンと英国の国内臨床登録データを組み込んでおり、2008年に同時に発表されました。 NEJMレコードNEJMグループが昨年創刊した月刊デジタルジャーナル。

「心臓病学介入とあらゆる予防薬の投与により、MI後の転帰は過去20年にわたって改善してきましたが、その改善はここ5～6年で一種の頭​​打ちに達しました。心不全と心臓代謝のリスクは依然として存在します。」結果は明らかだ」とジェームズ氏はTCTMDに語った。 「これ以上の抗血栓療法では症状を改善できないことはわかっていますし、介入処置を増やしてもあまり改善することはできませんが、心不全、糖尿病、高血圧などの予防策を講じることで症状を改善できる可能性はあります。」

同氏によると、SGLT2阻害剤のこれまでの治験では、通常、患者はMIから少なくとも3カ月間休む必要があったという。 DAPA-MI試験では、急性心筋梗塞の最初の10日以内に投薬を開始し、他の最適な医学療法を維持しながら、再発性心筋梗塞、心不全、死亡のリスクを軽減し、同時に腎機能、体重、脂質プロファイルを改善することを目指した。 。

しかし、階層的勝率設計への切り替えは、必然的に頭を悩ませることになるだろう。これは多くの医師、そして実際学者が解釈に慣れている設計ではないと、ミシェル・キトルソン医学博士（ロサンゼルス、シーダーズ・サイナイ）は述べた。 、カリフォルニア州）、TCTMDの治験についてコメントした。 「プライマリを満たしていないためにエンドポイントが変更されたのではないかと心配になります。また、エンドポイントの事後評価では、結果がどれほど重要か、結果がどれほど有効であるかが常に心配になります。」

James さえも、勝率のエンドポイントが DAPA-MI 研究者にとって学習曲線を引き起こすことを認めましたが、最終的に彼は、この設計によりすべての患者が重症度の範囲全体にわたってエンドポイントに貢献できるという事実に衝撃を受けました。 「死亡しないとしても、心筋梗塞や心房細動を患っている可能性があります。 [they may have fewer] 症状または体重減少: [this is] 従来の分析では失われる情報ですが、それは患者にとって重要です」と彼は言いました。

ダパミ 詳細

この試験には、LV収縮機能障害またはQ波MIを有するNSTEMIおよびSTEMI患者4,000人が登録され、全員が10日間の枠内で血行力学的に安定していた。 彼らは、標準治療に加えてダパグリフロジン 10 mg を投与する群、またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付けられました。 追跡調査は退院後最初の 6 ～ 10 週間以内に行われ、12 か月後に再度行われました。

エバート率が低いため、階層型（勝率）複合アウトカムに切り替える決定が2023年2月に行われた。新しいエンドポイントは、死亡、心不全による入院、心筋梗塞、心房細動/粗動の7つの要素を階層順に組み合わせた。 、2型糖尿病、NYHAクラス、体重減少 – これらはすべて、ダパグリフロジンがこれらのドメインにプラスの効果をもたらしたことを示唆する先行研究に基づいて含まれています。 勝率分析では、ダパグリフロジン群とプラセボ群の間で一致するペアが作成され、各戦略にペアごとに勝敗が割り当てられます。最上位のエンドポイントである死亡から始まり、前のイベントが死亡した場合はリストを順番に下に移動します。起こらない。

患者さんに聞いてみると [what they want]もちろん彼らは生きたいと思っていますが、同時に良い人生を送りたいとも思っています。 ジョナス・オールドグレン

約12か月の追跡期間にわたって、プラセボ群よりも介入群でより多くの「勝利」が見られました：32.9％対24.6％（勝率1.34、95％CI 1.20-1.50）。 二次評価項目の分析から体重減少が除外された場合でも、ダパグリフロジンの勝利は引き続き有利でした。

しかし、個別に分析したところ、心血管死と心不全による入院はダパグリフロジン群とプラセボ群でほぼ同じでした：50％対52％。 多数の個々の「ハード」エンドポイントにわたって、他に大きな違いはありませんでした。 むしろ、勝率の主な要因は、プラセボ治療を受けた患者でより一般的である2型糖尿病の新たな診断と、来院の間に体重の少なくとも5％が減少した患者の割合（患者の間でより大きかった）であるようだった。ダパグリフロジンで治療された患者。

この試験のハードイベント発生率を考慮すると、グループ間の統計的に有意な差を検出するには少なくとも 20,000 人の患者が必要だったであろうと James 氏は指摘しました。 彼はまた、トライアルでハードイベントの発生率が非常に低かった理由について 3 つの理論を提示しました。 同氏は、糖尿病や心不全患者を意図的に除外したことが重要な要素だったが、これらの患者に対するSGLT2阻害剤の使用について科学的根拠に基づいた適応があることを考慮すると、SGLT2阻害剤の使用を差し控えることは非倫理的であっただろうと述べた。 両方の治療グループで退院時に最適な薬物療法をうまく利用したことと同様に、新型コロナウイルス感染症のパンデミックが影響した可能性が高く、これは試験開始時の予想よりも良好でした。

研究委員長のJonas Oldgren医学博士（スウェーデン、ウプサラ大学）もインタビューで同意し、患者中心のアウトカムを含む階層型エンドポイントに向けて臨床試験がますます設計され強化されるだろうと予測した。 従来のハードエンドポイント試験では、生活の質に関するアンケートが「サプリメントの一種の追加機能」として含まれる傾向があると同氏は説明した。 「ここではそれらを主要エンドポイントの一部として含めます。 。 。 。 患者さんに聞いてみると [what they want]もちろん彼らは生きたいと思っていますが、同時に良い人生を送りたいとも思っています。 したがって、少なくとも患者にとって、これらは臨床的に関連するエンドポイントであると私たちは信じています。」

証拠に基づいた適応症

今のところ、これらのデータに基づいて、キトルソン博士は、急性心筋梗塞の後に患者がすでに服用を開始している多くの薬にダパグリフロジンを追加することが、コストと追加の薬の負担に見合う価値があるかどうかについては懐疑的なままである。 「ここで本当に注目すべき点に直接目を向けると、糖尿病の新たな診断の減少は注目に値しますが、実際の絶対的な減少を見ると、それほど印象的なものではありません。 おそらく絶対的な削減は 2% になるでしょう」と彼女は言いました。 「第二に、体重の変化を見ると、おそらく1キログラムです」 [difference]。 短い滑り台の割には長い距離です。 これが実施レベルに達するとは確信していませんが、おそらく将来の研究で、より均一な患者集団をより適切に分類できれば、利点を真に理解できるようになるかもしれません。」

NSTEMIとSTEMIの患者がコホートの4分の1以上を占め、正常な駆出率を持つ患者（コホートの約20％）が含まれていたため、状況を濁すのはNSTEMI患者とSTEMI患者の両方を組み合わせる決定だったと彼女は詳しく説明した。 。

またTCTMDとの対談で、カルロス・サントス・ガレゴ医学博士（ニューヨーク州ニューヨーク州マウントサイナイのアイカーン医科大学）は、心臓病学会では別の心不全治療薬がMI後の状況で期待を下回っているのを目の当たりにしていると指摘した。 、今日のテクノロジーと医薬品の組み合わせでは打ち勝つのが難しいことが判明しています。 パラダイスミMIの直後にサクビトリル/バルサルタン（Entresto; Novartis）をACE阻害剤に対して試験した研究では、心血管死またはMIの減少は示されなかった。 「ここでも同じ状況だ」とサントス・ガレゴ氏は語った。 「最適な介入技術と優れた薬物療法という背景療法を考慮すれば、ダパグリフロジンはあまり多くを追加することはできません。」

このような低リスク群では、左室機能障害が永続的であるかどうかを予測するのは困難である、と同氏は付け加えた。 同氏によると、ICDはMI後40日間の期間を経て初めて埋め込まれるため、臨床医はどの患者が介入から本当に利益を得られるのかを理解できるようになる。

私にとって、これはポジティブな試験であり、間違いなくポジティブな試験ですが、私はこれを「ソフトポジティブ」試験と呼びたいと思います。 カルロス・サントス・ガジェゴ

「正直に言って、これは私にとってポジティブな試験であり、間違いなくポジティブな試験ですが、私はこれを「ソフトポジティブ」試験と呼びたいと思います」と彼は言いました。 サントス・ガレゴ氏は、ダパグリフロジンが糖尿病や心不全のない心筋梗塞から回復中の患者に適応を獲得すべきだと思うかとの質問に対し、答えはまだ明らかではないと述べた。 「これらの患者がSGLT2阻害剤を受けるべきかどうかは、私にはよくわかりません。 しかし、将来的には適応症が徐々に増加し、これらの患者は最終的にSGLT2阻害剤の投与を受けることになると私は絶対に確信しています」と同氏は予測した。

Oldgren氏は、DAPA-MIはこれまでに実施されたSGLT2阻害剤の他の試験に基づいて解釈されるべきであり、先行研究は治療法決定を磨き上げるのに役立つ可能性があると強調した。 “例えば [from] 宣言する糖尿病と急性心筋梗塞の高リスク患者は間違いなくこの治療を受けるべきであることを私たちは知っています」と彼は述べた。 DAPA-MI からは、「DECLARE のときほど長く待つ必要がないことがわかっています。」

前糖尿病患者を含む他の心臓代謝危険因子を持つ患者、特に左室機能が損なわれている患者も考慮すべきである、と同氏は付け加えた。

エンパグリフロジンのEMPACT-MI試験からさらなる洞察が得られるだろう。この試験は同じく急性MIで実施されているが、心不全のリスクが高く、糖尿病患者も含まれる患者が登録されている。 James 氏はまた、この患者集団におけるダパグリフロジンの早期開始の効果は、これらの患者がすでに受けている質の高い治療に加えて、何年も後には二次予防の利益をもたらすだろうと予測しました。

「それにもかかわらず、私たちは心臓代謝のアウトカムに対する利点を示すことができました。これは、長期的には古典的な臨床のハードエンドポイントにも利点をもたらす可能性があると思います」とJames氏は結論付けました。