APPのベータアミロイド生成プロセシングを適度に減少させることは、アルツハイマー病を予防するための実行可能な戦略である可能性がある

東フィンランド大学の研究者らによって行われた新しい研究では、アルツハイマー病を防ぐAPP A673T遺伝子変異が、ヒトの体液や細胞培養モデルにおけるアミロイドベータ代謝に関連するいくつかのタンパク質やペプチドのレベルを変化させることが発見された(アミロイドベータを含む)自体。 これらの新しいデータは、APP のベータアミロイド生成プロセシングをわずかに減少させるだけでも、アルツハイマー病の予防に実行可能な戦略である可能性があるという考えを裏付けています。

アルツハイマー病（AD）は認知症の最も一般的な形態であり、世界中で 4,000 万人以上が罹患しています。 AD の 2 つの重要な病理学的特徴は、有毒なアミロイド ベータ (Aβ) ペプチドで構成されるアミロイド斑と、過剰リン酸化タウ タンパク質で構成される神経原線維変化です。 これらの分子特性は何十年も前から知られていたにもかかわらず、アルツハイマー病の効果的な予防または治療のための治療法の開発には多くの挫折がありました。 しかし、Aβ凝集のさまざまな段階を対象とした最近の臨床試験では、病気の進行を遅らせることが期待できることが示されています。 Aβ はアミロイド前駆体タンパク質 (APP) の一部であり、APP の連続的なタンパク質分解切断によって生成されます。 2012年、アイスランドの研究者は、体内の遺伝的変異を発見しました。 アプリ 保因者をアルツハイマー病から守る遺伝子。 その結果、東フィンランド大学で行われた以前の研究では、APP A673T 変異体の保因者は、対照者と比較して血漿中の Aβ レベルが低いことが判明しました。 発見されたAPP A673T変異体は非常にまれであり、ほぼ独占的に北欧の人々にのみ見られるため、その効果とメカニズムに関する研究はわずかしかありません。

本研究では、研究者らは、質量分析ベースのプロテオミクスを使用して、APP A673T キャリアと対照者の脳脊髄液（CSF）と血漿を分析しました。これにより、研究グループ間のタンパク質レベルの変化を公平な方法で特定できます。 さらに、APP A673T バリアントは、病原性細胞とともに 2D および 3D 神経細胞培養モデルに導入されました。 アプリ 突然変異。 この研究では、遺伝的バリアントの保因者からのCSF、血漿、および脳生検サンプルにおけるアルツハイマー病関連の変化に対するAPP A673Tバリアントの保護効果が初めて報告されています。 Aβ42およびAPPのβアミロイド生成プロセシングのもう1つの代謝産物である可溶性APPβ（sAPPβ）のCSFレベルは、保護的変異を持たないよく適合した対照と比較して、APP A673T保因者において有意に減少した。 APP A673TキャリアのCSFおよび血漿サンプルからの偏りのないプロテオミクスアプローチにより、タンパク質のリン酸化、炎症、およびミトコンドリア機能に密接に関与するいくつかのタンパク質およびペプチドのレベルの違いが特定されました。 重要なことに、同定された主要な標的の一部は、アルツハイマー病患者の死後脳組織において疾患の重症度と逆相関を示した。

2D および 3D 神経細胞培養モデルで 2 つの強力な AD 原因を発現 アプリ 突然変異、APP A673T バリアントの導入により、APP 処理製品に大きな変化が生じました。 ＣＳＦからの結果と一致して、特にｓＡＰＰβのレベルは、ＡＰＰ Ａ６７３Ｔを発現するすべてのモデルにおいてより低く、多くの場合、Ａβ４２のレベルの低下を伴う。 これらの結果は、2つの病原性物質の存在下でも、APPプロセシングをβ-アミロイド生成経路から非アミロイド生成経路に移行させる保護的APP A673T変異体の有効性を実証している。 アプリ 突然変異。

要約すると、これらの発見は、APP のベータアミロイド生成プロセシングのわずかな減少であっても、アルツハイマー病予防のための実行可能な戦略となり得ることを強調しています。 さらに、公平なプロテオミクス解析により、アルツハイマー病の進行に重要な役割を果たす可能性がある特定の標的と経路が明らかになりました。 結果は、 病気の神経生物学。

研究資金は、フィンランドアカデミー、シグリッド・ジュセリウス財団、アルフレッド・コルデリン財団、フィンランド脳財団、オリオン研究財団sr、クオピオ大学病院VTR資金提供、およびホライゾン2020フレームワークプログラムなど、国内外の資金源から提供されています。欧州連合 (Marie Skłodowska Curie 助成協定 No 740264)。