アミロイド斑の蓄積ではなく、アルツハイマー病に関連する特定のタンパク質レベルの低下

シンシナティ大学の新しい研究は、アルツハイマー病が特定のタンパク質のレベルの低下によって引き起こされるという仮説を支持し、最近疑問視されている一般的な理論とは対照的です.

Alberto Espay 医学博士と Andrea Sturchio 医学博士が率いる UC の研究者は、スウェーデンのカロリンスカ研究所と協力して、10 月 4 日に Journal of Alzheimer’s Disease に研究を発表しました。

支配的な仮説に疑問を投げかける

この研究は、アミロイドベータと呼ばれるタンパク質に焦点を当てています。 このタンパク質は通常、脳内で可溶性、つまり水に溶ける形でその機能を果たしますが、硬化してアミロイド斑として知られる塊になることがあります。

100 年以上にわたるアルツハイマー病研究の分野の常識では、アルツハイマー病は脳内のアミロイド斑の蓄積によって引き起こされるとされていました。 しかし、Espay と彼の同僚は、プラークは単に脳内の可溶性アミロイドベータのレベルが低下した結果であるという仮説を立てました. これらのレベルが低下するのは、生物学的、代謝的、または感染性ストレスの状況下で、正常なタンパク質が異常なアミロイド斑に変化するためです。

「パラドックスは、私たちの多くが加齢とともに脳内にプラークを蓄積するということですが、プラークを持つ人で認知症を発症する人はほとんどいないということです」と、カリフォルニア大学医学部の神経学教授であり、所長であり、寄付された議長である Espay は述べています。 UC ガードナー神経科学研究所のパーキンソン病および運動障害のジェームズ J. およびジョアン A. ガードナー ファミリー センターおよび UC 保健医。 「しかし、プラークはバイオマーカーの開発と治療戦略に関連しているため、依然として私たちの注目の的となっています.」

Sturchio 博士は、長年にわたる多くの調査研究と臨床試験が脳内のアミロイド斑を減少させることを目的としており、一部は斑を減少させたが、バイオジェンとエーザイ (レカネマブ) による肯定的な試験の 9 月 27 日の発表まで、進行を遅らせるものはなかったと述べた。アルツハイマー病の。 さらに重要なことに、彼らの仮説を支持して、可溶性アミロイドベータのレベルを低下させたいくつかの臨床試験で、患者は臨床転帰の悪化を示しました.

これはおそらく、タンパク質の可溶型のレベルを下げることが有毒である可能性があることを示す最良の証拠だと思います. 治療が終わると、患者は悪化します。」

Andrea Sturchio, MD、筆頭著者、非常勤研究講師、カリフォルニア大学医学部

研究成果

チームの以前の研究では、脳内のプラークの蓄積に関係なく、可溶性アミロイドベータのレベルが高い人は認知的に正常であり、タンパク質のレベルが低い人は認知障害を持つ可能性が高い.

現在の研究では、チームは、アルツハイマー病を発症する可能性を高めると考えられている脳内のアミロイド斑の過剰発現を予測する突然変異を持つ患者のサブセットにおけるアミロイドベータのレベルを分析しました.

「アミロイド毒性の仮説を最も強く支持するものの1つは、これらの変異に基づいていた」とSturchio氏は述べた. 「最も重要なデータを提供しているため、その集団を調査しました。」

アルツハイマー病のリスクが最も高いと考えられているこのグループの患者でさえ、研究者は一般集団の研究と同様の結果を発見しました.

「私たちが発見したことは、高レベルの可溶性アミロイドベータを生成できる脳内にすでにプラークを蓄積している個人は、3年間で認知症に進行するリスクが低いということでした.

この研究では、脳内の可溶性アミロイドベータのベースラインレベルが1ミリリットルあたり270ピコグラムを超えると、脳内のアミロイドプラークの量に関係なく、人々は認知的に正常な状態を維持できることがわかりました.

「あまりにも長い間私たちが作り出してきた偏見から離れているとすれば、神経変性プロセスが、私たちが得るものであるアミロイド斑ではなく、私たちが失うものであるアミロイドベータによって引き起こされるというのは、あまりにも論理的です. 「退化は喪失の過程であり、私たちが失うものははるかに重要であることが判明します.」

次のステップ

Sturchio 氏は、脳内の可溶性アミロイドベータのレベルを増加させることがアルツハイマー病患者にとって有益な治療法であるかどうかを研究するために研究が進んでいると述べた.

Espay は、タンパク質の可溶性バージョンが脳に影響を与える正常な機能に必要であるため、脳に導入された高レベルのタンパク質がアミロイド斑にならないようにすることが重要であると述べた.

より大きなスケールでは、研究者らは、神経変性の原因に関する同様の仮説が、パーキンソン病やクロイツフェルト・ヤコブ病などの他の疾患にも適用できると考えており、これらの分野でも研究が進行中である.

たとえば、パーキンソン病では、α-シヌクレインと呼ばれる脳内の正常な可溶性タンパク質が硬化して、レビー小体と呼ばれる沈着物になることがあります。 研究者らは、パーキンソン病はレビー小体が脳内で凝集することによって引き起こされるのではなく、正常な可溶性α-シヌクレインのレベルが低下することによって引き起こされるという仮説を立てています.

「すべての変性疾患でより意味のあることは、異常なタンパク質の測定可能な割合ではなく、正常なタンパク質の損失であると主張しています」とEspay氏は述べた. 「これらの病気が進行するにつれて脳が縮小し続けるため、正味の影響はタンパク質の増加ではなく損失です.」

Espay 氏は、神経変性疾患を治療するための 2 つのアプローチ、すなわちレスキュー医療と精密医療の未来を思い描いていると語った。

レスキュー医療は現在の研究のようで、アミロイドベータなどの重要なタンパク質のレベルを高めることがより良い結果につながるかどうかを研究しています.

「興味深いことに、最近有益であると報告された抗アミロイド薬であるレカネマブは、アミロイドを減少させることに加えて、他のほとんどの抗アミロイド治療が行わないことを行います。それは可溶性アミロイドベータのレベルを増加させます.

あるいは、プレシジョン メディシンでは、ウイルス、毒素、ナノ粒子、生物学的または遺伝的プロセスなど、そもそも可溶性アミロイド β のレベルを低下させている原因をより深く理解する必要があります。 根本的な原因に対処すれば、可溶性の正常なタンパク質からアミロイド斑への変換がないため、タンパク質のレベルを高める必要はありません.

Espay 氏は、プレシジョン メディシンは、同じ患者は 2 人としていないという事実を考慮に入れ、より個別化された治療を提供すると述べています。 研究者は、シンシナティ コホート バイオマーカー プログラムを通じて精密医療の進歩を遂げています。このプログラムは、神経変性疾患を生物学的サブタイプによって分類し、バイオマーカーに基づく治療法を、バイオマーカーから最も恩恵を受ける可能性が高いものに一致させることを目的としています。

「シンシナティ コホート バイオマーカー プログラムは、この 10 年間で精密医療における最初の成功を展開することに専念しています」と Espay 氏は述べています。 「パーキンソン病とアルツハイマー病の生物学的、感染性、毒性のサブタイプを認識することで、罹患者の進行を遅らせることができる特定の治療法が得られるでしょう。」